Syntetické obměny vasicinonu vedoucí k látkám s bronchodilatační aktivitou

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Mgr. Karolína Machová Konzultant: PharmDr. Marcel Špulák, PhD. Název rigorózní práce: Syntetické obměny vasicinonu vedoucí k látkám s bronchodilatační aktivitou Cílem této rigorózní práce byla syntéza chinazolinů s potenciálním bronchodilatačním efektem, u kterých by byl postranní alkylový řetězec obsahující bazické centrum vázán přes atom kyslíku nebo dusíku do polohy 4 heterocyklu. Práce navazuje na předchozí syntézy derivátů chinazolinu strukturně odvozených od alkaloidů vasicinu a vasicinonu, kdy jako nejaktivnější se jevil 4-[3-(piperidin-1-yl)propylsulfanyl]chinazolin, u něhož je postranní bazický řetězec vázán přes atom síry. Prvotním záměrem byla snaha o přípravu cílové látky cyklizací N-(2-kyanfenyl)formamidu, avšak po překonání potíží se syntézou tohoto intermediátu se nezdařila vlastní cyklizace pomocí nukleofilu, takže tato syntetická cesta byla opuštěna a konverzí výchozího chinazolin-4-olu na 4-chlorchinazolin s následnou nukleofilní substitucí bylo připraveno 5 finálních produktů. U všech syntetizovaných látek proběhlo testování na jejich bronchodilatační efekt na izolované trachee potkana, ovšem jejich biologická aktivita nepředčila aktivitu předlohové...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of: Inorganic and Organic Chemistry Candidate: Mgr. Karolína Machová Consultant: PharmDr. Marcel Špulák, PhD. Title of Thesis: Synthetic studies on vasicinone leading to bronchodilatory active compounds The aim of this thesis was synthesis of quinazolines with potential bronchodilatory activity having attached in position 4 of the heterocycle alkoxy- or alkylamino- side-chain possessing basic centre. This work is a continuation of previous syntheses of quinazoline derivatives structurally derived from alkaloids vasicine and vasicinone, where so far the most active compound was 4-[3-(piperidin-1-yl)propylsulfanyl]quinazoline, with the side-chain possessing sulfur atom. Originally, attempts to synthesize the target structures employing the cyclisation of N-(2-cyanophenyl)formamide were carried out, however, after overcoming the problems within the preparation of this intermediate, the cyclisation was unsuccessful, therefore starting quinazolin-4-ol was converted into its 4-chloro derivative and subsequent nucleophilic attack of alcoholate or amine allowed us to prepare five target compounds. All synthesized quinazolines were submitted for an evaluation of their bronchodilatory activity. Unfortunately, none of the tested...