Testování interakce mek inhibitorů s cytochromem P 450 3A4

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Mgr. Michal Urban Školitel: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název diplomové práce: Testování interakce MEK inhibitorů s cytochromem P450 3A4 Cílem naší práce bylo zavést novou metodu pro detekci inhibičního účinku látek s potenciálně terapeutickým účinkem na enzymatickou aktivitu CYP3A4, což je hlavní biotransformační enzym přibližně 50% všech klinicky používaných léčiv. Inhibice CYP3A4 může být podkladem ke zvýšení plasmatických hladin ostatních spolupodaných léčiv, což zase může vést k celé řadě lékových interakcí a potenciálně i život ohrožujícím nežádoucím účinkům. Potenciál léčiva k závažným farmakokinetickým interakcím může být důvodem k pozastavení léčiva v rámci klinického výkumu nebo ke stažení léčivého přípravku z trhu a proto je nezbytné charakterizovat farmakokinetický profil látek již v ranných fázích vývoje léčiva. Současně jsme se zaměřili na studium interakčního potenciálu MEK1/2 inhibitorů a to konkrétně PD0325901, PD184352 a U0126, které inhibují Ras/Raf/MEK/ERK kaskádu hrající důležitou roli v onkogenezi řady maligních onemocnění. Vzhledem k tomu, že některé z těchto MEK1/2 inhibitorů již vstoupily do klinických studií, je studium jejich interakčního potenciálu s jinými...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Mgr. Michal Urban Supervisor: Doc. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Title of rigorous thesis: Interaction studies of MEK inhibitors and Cytochrome P450 3A4 Objective of our work was to introduce a new method for detection of CYP3A4 inhibition effect of potentially therapeutical compounds. CYP3A4 is the main biotransformation enzyme of 50% current drugs in clinical use and its inhibition may lead to the plasma levels increase of other coadministered drugs which may result in various drug- drug interactions and potentially life threatening adverse effects. Potential of a drug candidate to cause severe pharmacokinetic interactions may be a reason of the clinical trials suspension or withdrawal of a medicinal product from the market and therefore it is essential to determine pharmacokinetic profile of drug candidates at early stages of the development. In addition, we focused on study of interaction potential of MEK1/2 inhibitors PD0325901, PD184352 and U0126 known to inhibit Ras/Raf/MEK/ERK pathway playing an important role in the oncogenesis of various malignancies. Due to the fact that some of these MEK1/2 inhibitors have already entered clinical trials it is absolutely crucial to study...