Periferní metabolismus glukokortikoidů v imunitních buňkách

Abstract

5 Abstrakt Glukokortikoidy jsou hormony které regulují široké spektrum fyziologických procesů jako metabolizmus, buněčnou proliferaci, diferenciaci a imunitní funkce. Průběh zánětlivé odpovědi je spojen se zvýšenou produkcí pro zánětlivých cytokinů, aktivací HPA osy a produkci glukokortikoidů. Účinek glukokortikoidů nezávisí pouze od cílového tkaniva, plazmatické koncentrace a hustotě receptorů ale také na lokálním metabolizmu glukokortikoidů. Existují 2 enzymy lokálního metabolizmu glukokortikoidů. Isoforma 1 (11HSD1) je NADP+ (H) dependentní oxidoreduktáza která v intaktních buňkách pracuje jako reduktáza. Katalyzuje konverzi neaktivních 11-oxo derivátů glukokortikoidů (kortison, 11- dehydrokortikosteron) na aktivní 11-hydroxy deriváty (kortisol, kortikosteron) a tím lokálně zvyšuje jejich koncentraci. Isoforma 2 (11HSD2) je NAD+ dependetní oxidáza která katalyzuje přeměnu aktivních 11-hydroxy derivátů na neaktivní. Prokázali sme že zánět (adjuvantní artritida a kolitida) zvyšuje 11-reduktázovú aktivitu a expresi 11HSD1. V případe kolitidy jsou zánětlivé změny spojeny s poklesem 11-oxidázový aktivity a exprese 11HSD2. Tyto změny jsou spojeny s nárůstem koncentrace prozánětlivých cytokinú TNF- a IL-1 v synoviální tkáni a inguinálních lymfatických uzlinách artritických potkanů a případě kolitidy v...

4 Abstract Glucocorticoids are hormones that regulate a variety of homeostatic processes including metabolism, cell proliferation, differentiation and immune functions, including inflammation. Acute inflammatory response is associated with an increase in glucocorticoid levels via the stimulation of pro-inflammatory cytokines and activation of the hypothalamo- pituitary-adrenal axis. Within target cells or tissues the glucocorticoid action depends not only on the plasma level of the hormone, its receptors and receptor-effector coupling, but also on the local metabolism of glucocorticoids. Two distinct types of this enzyme have been cloned and characterized. Type 1 (11HSD1) is a NADP+ (H)-dependent enzyme whose reductase activity predominates in intact cells. This enzyme activates cortisol and corticosterone from their 11-keto derivatives and thus increases the local concentration of active glucocorticoid. In contrast, type 2 (11HSD2) requires NAD+ as a co-substrate and possesses only dehydrogenase activity, thereby inactivating endogenous glucocorticoid hormones. We have demonstrated that inflammation (arthritis or experimental colitis) is accompanied by elevated 11-reductase activity and the expression of 11HSD1 mRNA, moreover in the case of colitis also with a decrease in the expression of 11HSD2....