The impact of SIRT1 inhibition on zebrafish morphology and behavior

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Zuzana Faustová Školitel: Prof. Doutor Jorge Miguel de Ascenção Oliveira PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D Název diplomové práce: Vliv inhibice SIRT1 na morfologii a chování Dánia pruhovaného Po objevu spojitosti mezi Silent Information Regulator 2 (Sir2) a jeho schopností ovlivnit délku života v kvasinkách, se Sir2 a jeho sedm savčích ortologů stalo velice zajímavým cílem. Byly nazvány sirtuiny a patří do rodiny histon deacetyláz. Funkce sirtuinů je jedinečná, jako kofaktor mají nikotinamid adenin dinukleotid a jejich aktivita může být ovlivněna vnějšími faktory. Cílem této práce bylo zjistit více o Sirtuinu 1 (SIRT1), který by měl být ze všech savčích sirtuinů nejvíce podobný Sir2 kvasinek. Nejprve jsme testovali vliv inhibice SIRT1 na raný vývoj embrya a larvy Dánia pruhovaného (Danio rerio). Zjistili jsme, že SIRT1 je důležitý pro normální vývoj a že jeho nedostatek způsobí poruchy kardiovaskulárního charakteru, zpoždění ve vývoji až smrt. Dále jsme se snažili zjistit více o spojitosti SIRT1 s Parkinsonovou chorobou, tím že jsme kombinovali netoxické dávky EX527, inhibitoru SIRT1, a 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+ ), látkou využívanou k indukci symptomů Parkinsonovy choroby. Nicméně...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Zuzana Faustová Supervisor: Prof. Doutor Jorge Miguel de Ascenção Oliveira PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Title of diploma thesis: The impact of SIRT1 inhibition on zebrafish morphology and behavior After discovery of connection between yeast Silent Information Regulator 2 (Sir2) and its ability to alter lifespan, Sir2 and its seven mammalian orthologs became very attractive therapeutic target. These so called sirtuins are members of a histone deacetylase family. They possess unique catalytic activity having nicotinamide adenine dinucleotide as a cofactor and their function can be influenced by environmental factors. The aim of this diploma thesis was to extend knowledge of Sirtuin 1 (SIRT1), which is from all mammalian sirtuins considered to have the closest relation to yeast Sir2. At first we tested the impact of SIRT1 inhibition on early developmental stages of zebrafish (Danio rerio) embryos and larvae, finding out that SIRT1 is important for normal development and SIRT1 inhibition or malfunction result in cardiovascular defects, delayed development, and death. Additionally, we tried to learn more about SIRT1 and its connection with Parkinson's disease by combining nontoxic doses...