DIFFERENTIAL RESISTANCE OF MELANOMA TO VINCA - ALKALOIDS

Abstract

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and toxicology Student: Lucie Rozkydalová Supervisor of Diploma thesis: Prof. PharmDr. František Štaud, PhD. Specialized supervisor: Pr. Pierre Cuq PharmD. PhD., Laure-Anaïs Vincent Title of diploma thesis: Differential resistance of melanoma to vinca-alkaloids Malignant melanoma (MM) represents the most dangerous and very aggressive skin tumor with fast development of drug resistance which is the main obstacle in successful treatment of MM. According to previous studies (microarray data analysis), KIT gene, which plays key role in melanoma pathophysiology, was chosen as one of the potential causes of failure of treatment by vinca alkaloids (VAs) because of its complete underexpression in melanoma CAL1 resistant cells (CAL1R-VAs) in comparison with parental cells (CAL1-wt). Moreover, KIT also interacted with NF-κB and cyclin D1-2 proteins involved in chemoresistance of melanoma - inside molecular network built using IPA software. Although KIT underexpression in resistant CAL1 R-VAs cell lines were confirmed (qRTPCR), KIT repression using specific siRNA transfection did not show any effect on in vitro sensibility of CAL1-wt cells to VAs. It signifies that KIT is not directly involved in melanoma resistance...

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Lucie Rozkydalová Školitel: Prof. PharmDr. František Štaud, PhD. Školitel specialista: Pr. Pierre Cuq PharmD. PhD., Laure-Anaïs Vincent Název práce: Rezistence melanomů k léčbě vinca-alkaloidy Maligní melanom (MM) představuje nejnebezpečnější a velmi agresivní kožní nádor s rychlým rozvojem lékové resistence, která je hlavní překážkou úspěšné léčby MM. Na základě předchozích studií (microarray datová analýza), byl jako jedna z potencionálních příčin selhání léčby vinca alkaloidy (VAs) vybrán gen KIT, který hraje důležitou roli v patofyziologii melanomu. KIT byl zvolen kvůli úplnému potlačení jeho exprese v rezistentních buněčných liniích (CAL1R-VAs) v porovnání s parentálními buňkami (CAL1-wt). Kromě toho KIT také interaguje s proteiny NF-κB a cyklinem D1-2, které jsou zahrnuty v rezistenci melanomu uvnitř molekulární sítě vybudované softwarem IPA. Ačkoliv bylo potvrzeno potlačení exprese genu KIT v rezistentních CAL1R-VAs buněčných liniích (qRT-PCR), represe KIT prostřednictvím siRNA transfekce neukázala žádný efekt na in vitro senzibilitu CAL1-wt buněk k VAs. To značí, že KIT není přímo zahrnut v rezistenci melanomu, ale mohl by být biomarkerem rezistence k VAs. Toto zjištění je potřeba...