Xanthone derivatives with potential dual mode of action for Alzheimer Disease

Abstract

Je známo, že malfunkce různých, ale navzájem propojených, biochemických drah je spojena s Alzheimerovskou demencí a hraje důležitou roli v patogenezi nemoci. Tato neurodegenerativní nemoc je způsobena vlivy genetickými, vlivy prostředí a vnitřními faktory, ale přesná patogeneze není ještě úplně známa. Toto vícefaktorové onemocnění zahrnuje současně objevující se špatné ukládání a agregaci proteinů, oxidativní stres a tvorbu volných radikálů, dyshomeostázi kovů, mitochondriální dysfunkci a poškození fosforylace proteinů. Inhibice acetylcholinesterázy a tedy prevence degenerace acetylcholinu je jedna z nejvíce akceptovaných možností terapie Alzheimerovy demence. Další možnost terapie je odpovídající patogenezi stárnoucího mozku, kde se objevují volné kyslíkové radikály (ROS) v důsledku úpadku antioxidačních protektivních mechanismů. ROS mohou atakovat proteiny a lipidové membrány a způsobit tím progresi neurodegenerace. Proto léčiva, která mohou snížit tvorbu ROS a/nebo ochránit buňky před jejich ničivými efekty, mohou snížit neurodegeneraci a zpomalit její postup. S ohledem na tyto účinky byl zjišťován efekt některých syntetických xanthonů na aktivitu AChE. A dodatečně byla u těchto sloučenin zjištěna antioxidační a chelatační aktivita.

It is known that the malfunctions of different, but interconnected, biochemical complex pathways are related to Alzheimer Disease (AD) and play an important role in the pathogenesis of the disease. This neurodegenerative disease is caused by genetic, environmental, and endogenous factors, but exact pathogenesis is not fully known yet. It's a multifactorial disease including protein misfolding and aggregation, oxidative stress and free radical formation, metal dyshomeostasis, mitochondrial dysfunction, and phosphorylation impairment, all occurring concurrently. Inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and therefore prevention of acetylcholine degradation is one of the most accepted therapy opportunities for AD. Another approach is consistent with the production of reactive oxygen species (ROS) that occurs in the aging brain because of a decline in antioxidant defense mechanisms. ROS can attack proteins and membrane lipids causing progressive neurodegeneration. Therefore drugs that can either reduce the formation of ROS and/or protect cells from their damaging effects may decrease neurodegeneration and slow its progression. Considering these, the effect of several synthetic xanthone derivatives on AChE activity has been evaluated. Additionally, the antioxidant activity and metal chelating activity...