Testování inhibičního potenciálu reaktivátorů lidské acetylcholinesterasy in vitro

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Vendula Šepsová Vedoucí práce: PharmDr. Jana Ţďárová Karasová, PhD. Konzultant: PharmDr. Marie Vopršalová, Csc. Název rigorózní práce: Testování inhibičního potenciálu reaktivátorů lidské acetylcholinesterasy in vitro Testované reaktivátory jsou sloučeniny obsahující oximovou skupinu připojenou na pyridinový kruh, který umožňuje navázání do aktivního místa acetylcholinesterasy (AChE). Tato struktura zaručující nukleofilitu jim umožňuje reaktivovat inhibovanou AChE ireverzibilně se vážícími organofosfátovými inhibitory (OFI). Reaktivace je možná pouze, dokud esterové substituenty nejsou hydrolyzovány (Kassa, 2002). Reaktivátory mají relativně vysokou afinitu k aktivnímu místu AChE. Vyjádření afinity oximových reaktivátorů k AChE může být uváděno jako schopnost inhibovat tento enzym a jsou pak číselně vyjádřeny pomocí IC50. Cílem této práce bylo zaměřit se na vliv strukturních změn na schopnost oximů inhibovat AChE. Získané poznatky mohou být využity při syntéze nových periferně působících inhibitorů AChE s reverzibilním účinkem. Mechanismus periferní inhibice AChE se již dnes využívá při profylaxi otrav nervově paralytických látek (NPL). Reverzibilní inhibitor se naváže na AChE a tím...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Kralove Department of Farmacology and Toxicology Candidate: Mgr. Vendula Šepsová Supervisor: PharmDr. Jana Ţďárová Karasová, PhD. Consultant: PharmDr. Marie Vopršalová, Csc. Title of thesis: Inhibition potencial of human acetylcholinesterase reactivators in vitro testing Tested reactivators are substances with oxime moiety attached to a ring with quaternary nitrogen, which enable binding to active site of acetylcholinesterase (AChE). This nucleophilic structure can reactivate inhibited AChE by organophosporus compounds. Reactivation is possible only if the bond between inhibitor and AChE is not established (Kassa, 2002). Reactivators have relative high affinity to active site of AChE. The value of affinity can be expressed by their values of inhibition potential. The aim of this study was observed influence of structural changes in oximes to AChE inhibition ability. This knowledge can be used in further designing new structures with peripheral and reversible activity against to AChE. The mechanism of peripheral inhibition against to AChE is already used in prophylaxis of nerve agent poisoning. The reversible inhibitor binds into AChE active site and thus, prevents subsequent binding of nerve agent. Reversible AChE inhibitors with peripheral...