Preparation of 3,5,5-Trisubstituted Hydantoins From Activated Cbz-Aminomalonic Acids

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Školitel: Prof. Dr. Michael Gütschow Kandidát: Lukáš Hroch Název diplomové práce: Příprava 3,5,5-trisubstituovaných hydantoinů z aktivovaných Cbz-aminomalonových kyselin Hydantoiny mají pozoruhodný význam při objevování nových léčiv. Jejich využití přímo vychází z jejich struktury, která nabízí tři různé polohy pro obměnu s širokým polem vlastních substitucí. V závislosti na dané substituci se mohou chovat jako biologicky aktivní látky v různých směrech. Cílem této práce bylo pokračovat v projektu, který začala M. Hrušková. Neočekávaná tvorba 5-ethyl-3-fenyl-5- (fenylkarbamoyl)hydantoinu vedla k další snaze o studium možností dané reakce za pomoci přípravy nové řady 3,5,5-trisubstiuovaných hydantoinů. Příprava Cbz-aminomalonových kyselin začala s ochranou amino skupiny diethylesteru 2-aminomalonát-hydrochloridu. Diethylester 2-(benzyloxykarbonylamino) malonové kyseliny 4 je následně alkylován, a dále nově vzniklé diethylestery 2-alkyl-2- (benzyloxykarbonylamino)malonových kyselin 5 jsou hydrolyzovány za vzniku 2-alkyl- 2-(benzyloxykarbonylamino)malonových kyselin 6. Ve finálním kroku jsou aktivovány pomocí oxalylchloridu a poté reagovali s primárními aromatickými aminy. Jako hlavní...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control Supervisor: Prof. Dr. Michael Gütschow Candidate: Lukáš Hroch Title of diploma thesis: Preparation of 3,5,5-Trisubstituted Hydantoins From Activated Cbz-Aminomalonic Acids Hydantoins are of notable importance for drug discovery. Their utilization arises from their scaffold, which offers three distinct positions for possible substitution with a wide range of residues. Accordingly, they can act as biologically active compounds in different ways. The aim of the work was to continue with the project started by M. Hrušková. The unexpected formation of 5-ethyl-3-phenyl-5-(phenylcarbamoyl) hydantoin encouraged the efforts to more deeply explore the potential of the reaction by preparing more of 3,5,5-trisubstituted hydantoins. Preparation of Cbz-aminomalonic acids started with the protection of the amino group of diethyl 2-aminomalonate hydrochloride. Diethyl 2-(benzyloxycarbonylamino) malonate 4 was alkylated and consequently diethyl 2-alkyl-2- (benzyloxycarbonylamino)malonates 5 were saponified to afford 2-alkyl-2- (benzyloxycarbonylamino)malonic acids 6. Then, the activation with oxalyl chloride and treatment with primary aromatic amines followed. 3,5-Disubstituted...