Neurofibromatóza typu 1 a zárodečné mutace genu NF1 u českých pacientů

Abstract

Neurofibromatóza typu 1 (NF1, MIM 162200) je autozomálně dominantní onemocnění s incidencí 1:3000 živě narozených dětí, vyvolávající multisystémové postižení organismu a častý výskyt nádorů centrálního a periferního nervového systému 1. Rozvoj nádorů je u NF1 podmíněn inaktivací tumor supresorového genu NF1 zárodečnými mutacemi a následnou deregulací buněčné proliferace 2. Mutační analýza genu NF1 je ztížena několika pseudogeny, značnou velikostí genu, absencí mutačních hotspotů a širokým spektrem typů mutací. Z důvodu nejasné korelace genotypu s fenotypem je predikce průběhu onemocnění obtížná a doposud byly popsány pouze dvě mutace specificky ovlivňující fenotyp pacientů 3,4. Tato disertační práce je komentovaným souborem šesti publikací věnujících se společnému tématu NF1. Publikace 1 a 6 se věnují problematice mutační analýzy genu NF1 v populaci 67 českých pacientů s NF1. Jsou zde prezentovány genotypy a spektra kauzálních mutací doplněná o fenotyp pacientů a srovnání výtěžnosti vyšetřovacích metod. U probandů s nalezenou kauzální mutací byl vyšetřením rodinných příslušníků posouzen sporadický nebo familiární výskyt onemocnění. Tato analýza vedla k závěru, že před zavedením rutinních vyšetřovacích metod mohl být odhad počtu sporadických případů NF1 z důvodu přehlédnutí mírného fenotypu u příbuzných...

Neurofibromatosis type 1 (NF1, MIM 162200) is an autosomal dominant disorder affecting about 1 of 3000 live births, involving many cell types and organs, and associated with an increased risk of malignancy, predominantly of the central and peripheral nervous system 1. Tumour development is caused by inactivation of the NF1 tumour suppressor gene and subsequent cell cycle deregulation 2. Mutational analysis of NF1 is a challenge due to the presence of pseudogenes, large size of the gene, lack of mutational hotspots, and occurrence of a very diverse spectrum of mutations. There is no clear-cut genotype-phenotype correlation allowing accurate prediction of severity of the disorder. Only two mutations have been associated with a particular NF1 phenotype 3,4. This PhD thesis is composed of six publications dealing with NF1. Publications 1 and 6 are focused on NF1 mutation analysis in 67 patients from the Czech Republic. Genotypes and spectra of causal mutations are presented together with phenotypes of the patients and comparison of efficiency of various methods. Sporadic or familial cases with known germline mutation were distinguished by mutational analysis of other family members. This led to a hypothesis that the incidence of sporadic cases could had been overestimated in the past because of overlooked...