Molecular mechanisms of apoptosis regulation by fatty acids in pancreatic β-cells

Abstract

The incidence of type 2 diabetes is growing rapidly and represents a big threat for the human health care and economy system as well in the 21st century. The association of type 2 diabetes with obesity is apparent and dysfunction and apoptosis of pancreatic β-cells caused by elevated levels of fatty acids in circulation are considered as an important factor contributing to the development of this disease. However, molecular mechanisms that underlie these detrimental effects of fatty acids are only partially understood. The aim of this research project was to contribute to elucidation of mechanisms by which saturated and unsaturated fatty acids regulate viability and apoptosis induction in human pancreatic β-cells in vitro. Employing human pancreatic β-cell line NES2Y, we showed that increased levels of relevant dietary saturated fatty acids (palmitic and stearic acid) induce apoptosis of pancreatic β-cells, in contrast to relevant dietary unsaturated fatty acids (e.g. palmitoleic and oleic acid). We found that stearic acid-induced apoptosis is accompanied by significant activation of caspase-2, -6, -7, -8 and -9, but not by significant activation of caspase-3. Nevertheless, it was not associated with significant cytochrome c release, alteration in PIDD, Fas receptor and Fas ligand expression and...

Incidence diabetu 2. typu velmi rychle narůstá a představuje velkou hrozbu pro zdravotnictví i ekonomiku 21. století. Diabetes 2. typu je jasně asociován s obezitou a dysfunkce a apoptóza pankreatických β buněk v důsledku zvýšené hladiny mastných kyselin v krvi je považována za důležitý faktor přispívající k rozvoji tohoto onemocnění. Molekulární mechanismy zodpovědné za neblahé účinky mastných kyselin však nejsou dostatečne známy. Cílem tohoto výzkumného projektu bylo přispět k objasnění mechanismů, kterými nasycené a nenasycené mastné kyseliny regulují viabilitu a indukci apoptózy u lidských pankretických β buněk in vitro. U lidské β-buněčné linie NES2Y jsme ukázali, že zvýšené hladiny nasycených mastných kyselin přijímaných potravou (kyselina palmitová a stearová) indukují apoptózu pankreatických β buněk, narozdíl od příslušných nenasycených mastných kyselin (např. kyselina palmitolejová a olejová). Zjistili jsme, že apoptóza indukovaná kyselinou stearovou je doprovázena signifikantní aktivací kaspázy 2, 6, 7, 8 a 9, ale ne signifikantní aktivací kaspázy 3. Nebyla však spojena s vyléváním cytochromu c, změnou exprese proteinů PIDD, Fas a FasL a s aktivací proteinu p53. Působení kyseliny stearové vedlo k rychlé aktivaci signálních drah stresu endoplazmatického retikula (ER) (tj. IRE1α, PERK a...