Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika

Abstract

Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Lukáš Dobrovolný Konzultant Doc. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Název rigorózní práce Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika Pyrazinamid (PZA) jako tradiční antituberkulotikum a poměrně jednoduchá molekula nabízí mnoho možností obměny své stavby, čímž lze získat nové entity s vyšší antimykobakteriální účinností. Bylo připraveno 14 dosud nepopsaných sloučenin odvozených od 3-chlorpyrazin-2,5-dikarbonitrilu nukleofilní substitucí alifatickými, cykloalifatickými případně heterocyklickými aminy v poloze 3. Všechny látky byly podrobeny in vitro antimykobakteriálnímu, antibakteriálnímu a antifungálnímu testování. Nejvyšší aktivitu kontra M. tuberculosis H37Rv vykazovaly vyšší alifatické homology, přičemž nejlepšího výsledku srovnatelného s PZA dosáhl 3-heptylaminopyrazin-2,5-dikarbonitril s MIC 12,5 µg/ml. Navíc u několika látek (zejména u 3- hexylaminpyrazin-2,5-dikarbonitrilu) byla prokázána účinnost proti kmenům M. kansasii a M. avium, jež jsou považovány za vúči PZA rezistentní. Nebyla zaznamenána žádná antibakteriální a pouze zanedbatelná antimykotická aktivita. Molekuly byly popsány základními chemicko-fyzikálními parametry včetně teploty tání, NMR a IR...

Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical chemistry and drug control Candidate Mgr. Lukáš Dobrovolný Consultant Doc. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Title of Thesis Derivates of pyrazine as antitubercular drugs Pyrazinamide (PZA) as a traditional antitubercular drug and quite simple molecul offers many possibilities to change its structure. Thaťs the way how to gain more entities with greater antitubercular potency. The series of 14 not yet described compounds have been synthetised. All of them were derived from 3-chloropyrazine- 2,5-dicarbonitrile by nuclephilic substitution with non-aromatic amines (i.e. aliphatic, cycloaliphatic, eventually heterocyclic) in position 3. The prepared substances were put to in vitro antimycobacterial, antibacterial and antifungal testing. The highest aliphatic analogues manifested supreme activity against M. tuberculosis H37Rv, whereas 3-heptylaminepyrazine-2,5-dicarbonitrile achieved the best outcome comparable with PZA recalculated to MIC 12,5 µg/ml. Moreover, few substances (especially 3-hexylaminepyrazine-2,5- dicarbonitrile) manifested activity against M. kansasii and M. avium, which are meant to be unsusceptible to PZA. No antibacterial and just irrelevant antimycotic activity was detected. The molecules...