Studie syntézy isozaleplonu

Abstract

Studie syntézy isozaleplonu Rigorózní práce Mgr. Michaela Blahovcová Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Heyrovského 1203, Hradec Králové Tato rigorózní práce navazuje na mou diplomovou práci a dále rozvíjí téma týkající se nečistot zaleplonu. Zabývala jsem se zde zejména polohovým izomerem zaleplonu, N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidem nazývaným isozaleplon, který je nejproblematičtější nečistotou zaleplonu. Cílem této práce bylo tedy dle dostupné literatury navrhnout syntézu isozaleplonu a využít ho jako standart pro stanovení obsahu této nečistoty při syntéze zaleplonu různými metodami. Pro syntézu isozaleplonu bylo použito několik přístupů založených na Suzuki- Miyaura kaplingu odpovídajících boronových kyselin nebo jejich esterů, vesměs s 5- chlorpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilem. V práci jsou popsány jak postupy přípravy obou těchto komponent, tak i přístup využívající závěrečné modifikace 5-(3- aminofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilu připraveného taktéž Suzuki- Miyaura kaplingem. Všechny připravené sloučeniny jsou jednoznačně popsány pomocí NMR a spektrálních metod (UV, IČ, MS). V závěru práce je uveden rozbor jednotlivých modifikací syntézy zaleplonu a srovnání HPLC...

SYNTHETIC STUDIES CONNECTED WITH THE PREPARATION OF N-[3-(3-CYANOPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-5-YL)PHENYL]- N-ETHYLACETAMIDE, A ZALEPLON REGIOISOMER Rigorous Thesis Mgr. Michaela Blahovcová Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Department of Pharmaceutical Chemistry and Drug Control, Heyrovského 1203, Hradec Králové This thesis is a continuation of my master thesis and further develops the subject of zaleplon impurities. The main subject of the work is the zaleplon regioisomer, N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide called isozaleplon, which is the most problematic impurity of zaleplon. The purpose of this thesis was to propose a synthetic way leading to isozaleplon based on the available literature. Then this substance was intended to be used as a standard for determination of this impurity in preparation of zaleplon by various methods. The studied approaches to the isozaleplon synthesis were based on Suzuki- Miyaura cross-coupling reaction of the corresponding boronic acids and/or boronates, mainly with 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonitrile. Various methods of preparation of both components are described, as well as approaches based on the final modification of the 5-(3-aminophenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carbonitrile moiety...