Metabolismus flubendazolu - vliv pohlaví a vybraných inhibitorů

Abstract

Flubendazol, látka ze skupiny benzimidazolů s širokým spektrem účinku proti nematodám a cestodám (endoparazitům), se používá k terapii monogastrických zvířat. V poslední době se uvažuje o rozšíření jeho použití i pro přežvýkavce, proto je zapotřebí získat informace o jeho metabolismu u těchto zvířat. Hlavním cílem této studie bylo pomocí specifických inhibitorů odhadnout, který enzym se podílí na redukci flubendazolu (hlavní biotransformační přeměna u ovcí) a zjistit, zda pohlaví zvířat ovlivňuje redukci flubendazolu v játrech a střevech ovce domácí. V další studii byl sledován metabolismus flubendazolu u potkanů in vivo a zjišťováno, zda může být flubendazol nebo jeho metabolit konjugován s glukuronovou kyselinou. V inhibiční studii byla použita řada látek, u kterých se předpokládal možný inhibiční vliv na redukci flubendazolu. (menadion, naloxon, ketoprofen, kumarin, pyrazol, fenobarital, quercitrin, kyselina α-methylskořicová a estron). Ze všech použitých látek byl inhibiční účinek na aktivitu reduktas flubendazolu prokázán pouze u menadionu, inhibitoru cytosolické karbonylreduktasy. Z toho lze usuzovat, že tento enzym katalyzuje redukci flubendazolu u ovcí. V druhém kroku byla porovnávána kinetika redukce flubendazolu v jaterním a střevním cytosolu beranů a ovcí. Z výsledků vyplynulo, že k...

Flubendazole, a benzimidazole-like drug with strong effect on Nematoda and Cestoda (endoparasites), is routinely used in therapy of monogastric animals. Lately, it has been considered to use flubendazole also in treatment of ruminants. Hence, it is essential to obtain information about flubendazole metabolism in these species. The main aims of study presented here were to identify an enzyme participating in flubendazole metabolism (in sheep) (with use of specific enzyme inhibitors) and to examine whether male or female sex has a significant influence on rate of flubendazole metabolism in domestic sheep. Consequently, the contribution of phase I and mainly phase II enzymes (conjugation with glucuronic acid) to metabolism of flubendazole in rats was thoroughly studied. In the inhibition experiment, many specific enzyme inhibitors (menadione, naloxone, ketoprofen, coumarine, pyrazole, phenobarbital, quercitrin, α-methylcinnamic acid and estrone) were used to reveal a particular enzyme responsible for flubendazole biotransformation (reduction). Only menadion (specific inhibitor of cytosolic carbonyl reductase) was found to have strong inhibition effect on flubendazole reduction. Based on this result, cytosolic carbonyl reductase is assumed to be the main enzyme participating in flubendazole metabolism...