Biologie dendritických buněk

Abstract

V této studii jsme zkoumali vliv klinicky široce používaných glukokortikoidů (GC) na různé charakteristiky dendritických buněk (DC). Ačkoli jsou GC běžně využívány k léčbě řady autoimunitních, zánětlivých a alergických onemocnění, složité buněčné a molekulární mechanismy jejich účinků nejsou dosud plně pochopeny. Vzhledem k zásadní roli aktivace Toll-like receptorů (TLR) pro zahájení programu zrání DC, jsme analyzovali expresi TLR 2, 3 a 4 u DC ošetřených GC. Ukázali jsme, že přítomnost GC vede k poruše funkce DC na dvou úrovních: Za prvé, GC během diferenciace DC přetváří jejich vývoj do kvalitativně odlišné populace, která není schopná vyvolat účinnou imunitní odpověď (dochází k vysoké produkci IL-10, zatímco produkce IL-12 p70 není detekována). Za druhé, přítomnost GC během procesu zrání narušuje množství, tedy rozsah tohoto procesu (významně snížená produkce IL- 12 p70, TNF a stimulační funkce T buněk). I přesto, že GC zvyšují expresi TLR 2, 3 a 4 na DC, jejich stimulace signály pocházejícími z TLR nevede k dosažení zrání buněk. Pro rozšíření našich in vitro výsledků jsme analyzovali distribuci podskupin DC v krvi pacientů léčených vysokými dávkami kortikosteroidů. Podání vysokých dávek GC pacientům s systémovou autoimunitou vedlo k poklesu cirkulujících myeloidních DC a zániku plasmacytoidních DC. Tyto...

In this study, we investigated the effect of clinically widely used glucocorticoids (GC) on the multiple characteristics of DCs. Despite their wide use in the treatment of many autoimmune, inflammatory and allergic diseases, the complex cellular and molecular mechanisms underlying GC effects are not completely understood. Given the crucial role of Toll-like receptor triggering for the initiation of DCs maturation program, we analyzed the expression of TLR 2, 3, 4 by GC-treated DCs. We show that presence of GC leads to the impairment of DC function at two levels: First, GC during DC differentiation skew their development into a qualitatively distinct population incapable of inducing the efficient immune response (high production of IL-10, whereas no production of IL-12 p70 was detected). Second, GC presence during the process of maturation impairs the quantity, that is, extent of this process (significantly reduced DC IL-12 p70, TNF production and T cell stimulatory function). Despite the fact that GC increased expression of TLR2, 3 and 4 on DC, their stimulation with TLR-derived signals did not induce maturation. To extend our in vitro findings, we analyzed the distribution of DC subsets in the blood of patients treated with high-dose corticosteroids. Administration of high-dose GC to the patients with...