Syntéza a biologické hodnocení boronových analogů enzalutamidu

Abstract

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Student: Karolína Šmídová Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Konzultant: Mgr. Adam Anthony Needle Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení boronových analogů enzalutamidu Karcinom prostaty je nádorové onemocnění, při jehož vzniku a progresi má zásadní význam signalizace zprostředkovaná androgenním receptorem. Enzalutamid je nesteroidní antagonista androgenního receptoru druhé generace používaný v terapii pokročilého karcinomu prostaty. Vzhledem k rozvoji rezistence k této léčbě je potřeba hledat nové strukturní analogy s vhodnými biologickými a farmakokinetickými vlastnostmi. Cílem diplomové práce bylo navrhnout, syntetizovat a charakterizovat sérii boronových analogů enzalutamidu. Boronová skupina byla zavedena do polohy odpovídající nitrilovému substituentu enzalutamidu ve formě boronové kyseliny nebo jejího pinakol-esteru. Připravené analogy se lišily přítomností trifluormethylové skupiny na aromatickém kruhu substituovaném borem a substituenty druhého aromatického kruhu. Pro posouzení významu substituentů byl připraven také referenční nesubstituovaný 5,5-dimethyl-1,3- difenylthiohydantoin. Příprava jednotlivých sloučenin zahrnovala podle jejich...

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Student: Karolína Šmídová Supervisor: doc. PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Consultant: Mgr. Adam Anthony Needle Title of Diploma Thesis: Synthesis and biological evaluation of boronic analogues of enzalutamide Prostate cancer is a malignant disease in which androgen receptor signalling plays a crucial role in tumour development and progression. Enzalutamide is a second-generation non-steroidal androgen receptor antagonist used in the treatment of advanced prostate cancer. The development of resistance to this therapy necessitates the search for novel structural analogues with suitable biological and pharmacokinetic properties. The aim of this diploma thesis was to design, synthesise and characterise a series of boron-containing analogues of enzalutamide. A boron-containing group, in the form of either a boronic acid or its pinacol ester, was introduced at the position corresponding to the nitrile substituent of enzalutamide. The prepared analogues differed in the presence of a trifluoromethyl group on the boron-substituted aromatic ring and in the substitution pattern of the second aromatic ring. An unsubstituted 5,5-dimethyl-1,3-diphenylthiohydantoin was also prepared as a...