The potential of aldo-keto reductase 1C3 inhibition as an off-target effect of isocitrate dehydrogenase 2 inhibitor enasidenib in leukemia.

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Melodie Haddad Supervisor: Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Consultant: Anselm Morell García, Ph.D. Title of diploma thesis: THE POTENTIAL OF ALDO-KETO REDUCTASE 1C3 INHIBITION AS AN OFF-TARGET EFFECT OF ISOCITRATE DEHYDROGENASE 2 INHIBITOR ENASIDENIB IN LEUKEMIA Acute myeloid leukemia (AML) involves an excessive proliferation of clonal myeloid blasts. Several drugs targeting AML mutations are under study, with enasidenib (ENA) as the first selective inhibitor of isocitrate dehydrogenases 2 (IDH2) mutants approved by the FDA. A current multicenter clinical trial has shown encouraging results of combining ENA with standard intensive induction therapy, including daunorubicin (Daun). However, expression in AML cells of ATP- binding cassette (ABC) transporters and the aldo-keto reductase family 1 member C3 (AKR1C3) may conduct extrusion and hydroxylation of Daun, respectively, that lessens Daun's cytotoxic effects. This study aimed to evaluate the effect of ENA on Daun accumulation and/or inactivation in the leukemic cell line KG1α. ENA produced a synergistic effect on Daun cytotoxicity in KG1α cells related to its higher accumulation and lower metabolization. Furthermore, AKR1C3 also catalyzes the...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Melodie Haddad Školitel: Mgr: Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Konzultant: Anselm Morell García, Ph.D. Název diplomové práce: POTENCIÁL INHIBICE ALDO-KETO REDUKTÁZY 1C3 JAKO NECÍLENÉHO ÚČINKU INHIBITORU ISOCITRÁT DEHYDROGENÁZY 2 ENASIDENIBU U LEUKÉMIE Akutní myeloidní leukémie (AML) zahrnuje nadměrnou proliferaci klonálních myeloidních blastů. Studuje se několik léků zaměřených na mutace AML, přičemž enasidenib (ENA) je prvním selektivním inhibitorem mutací izocitrát dehydrogenázy 2 (IDH2) schváleným úřadem FDA. Současná multicentrická klinická studie ukázala povzbudivé výsledky kombinace ENA se standardní intenzivní indukční léčbou, včetně daunorubicinu (Daun). Exprese transportérů ABC (ATP-binding cassette) a aldo-keto reduktázy 1, člena C3 (AKR1C3) v buňkách AML však může vést k extruzi a hydroxylaci Daunu, což snižuje jeho cytotoxické účinky. Cílem této studie bylo zhodnotit vliv ENA na akumulaci a/nebo inaktivaci Daunu v leukemické buněčné linii KG1α. ENA měla synergický účinek na cytotoxicitu Daunu v buňkách KG1α v souvislosti s jeho vyšší akumulací a nižší metabolizací. Kromě toho AKR1C3 také katalyzuje přeměnu prostaglandinu D2 (PGD2) na 9α a 11β-prostaglandin F2α (11β-PGF2α), který indukuje proliferaci...