Multi-scale modelling of protein NMR chemical shifts

Abstract

Tato práce zahrnuje dva projekty, které se zabývají výpočetní NMR spektroskopií proteinů a vlivem posttranslačních modifikací na dynamiku a vazebné interakce vnitřně neuspořádaných proteinů. První projekt zkoumá přesnost výpočtů spin-spinových interakč- ních konstant získaných pomocí fragmentačních technik, které byly do- posud v literatuře systematicky vyhodnoceny jen ve velmi omezené míře. Práce se obvzláště zabývá možnostmi využití fragmentační metody Ad- justable Density Matrix Assembler (ADMA) pro výpočet spin-spinových interakčních konstant v neuspořádaných proteinech. Praktické výpočty založené na kombinaci ADMA s teorií funkcionálu hustoty byly prove- deny pro třetí imunoglobulinovou vazebnou doménu proteinu G a poskyt- ly výsledky, které jsou ve shodě s Karplusovými vztahy i s experimentální- mi NMR daty. Související výpočetní náklady však odhalují omezení přímého použití těchto výpočtů pro sekvenční molekulárně dynamické soubory, zejména v kontextu vnitřně neuspo-řádaných proteinů. Tato zjištění vedla k vývoji vylepšených strategií pro výběr reprezentativních struktur. Za tímto účelem byly zkoumány přístupy založené na re- dukci dimenzionality a shlukování s cílem...