Syntéza a využití polysubstituovaných derivátů nostotrebinu 6

Abstract

Charles University Department of Organic and Bioorganic Chemistry Candidate: Viktor Szabó Thesis supervisor: PharmDr. Petr Matouš, Ph.D. Consultant: Mgr. Ondřej Kratochvíl Title of the thesis: Synthesis and use of polysubstituted derivatives of nostotrebin 6 The aim of this thesis is the preparation and characterization of selected derivatives of nostotrebin 6 using a multiple-step synthesis developed within the research group. The synthesis is based on Wittig-like reaction of 3,4-dimethoxybenzaldehyde with dimethyl maleate and subsequent Stobbe condensation, cyclization and 1,4-reduction to a key lactone intermediate. Subsequently, the lactone is derivatized by condensation with 4-halobenzaldehydes and isomerized. The resulting subunits are oxidatively dimerized with K₃[Fe(CN)₆] and KOH and finally deprotected with BBr3. We have managed to prepare a full spectrum of monomeric and dimeric substrates in excellent purityanddecentyields.In total, 12substanceswerepreparedandsentforbiologicalactivity evaluation. The preparation of nostotrebin 10 as a non-halogenated derivative has been unsuccessful so far. Biological evaulation has confirmed activity against G+ pathogens and partial antifungal activity.

Univerzita Karlova Katedra organické a bioorganické chemie Kandidát: Viktor Szabó Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Petr Matouš, Ph.D. Konzultant: Mgr. Ondřej Kratochvíl Názov diplomovej práce: Syntéza a využití polysubstituovaných derivátů nostotrebinu 6 Cieľom tejto diplomovej práce je príprava a charakterizácia vybraných derivátov nostotrebínu 6 pomocou viackrokovejsyntézy vyvinutej vo výskumnejskupine. Syntéza je založená na Wittig-like reakcií 3,4-dimetoxybenzaldehydu s dimetylmaleátom a následnej Stobbeho kondenzácí, cyklizácií a 1,4-redukcií na spoločný laktónový medziprodukt. Následne je laktón derivatizovaný pomocou kondenzácie s 4-halogénbenzaldehydmi a izomerizovaný. Výsledné podjednotky sú oxidatívne dimerizované K₃[Fe(CN)₆] a KOH a na záver odchránené pomocou BBr3. Podarilo sa pripraviť plné spektrum monomérických i dimérických substrátov vo výbornej čistote a dobrých výnosoch. Celkovo bolo pripravených 12 látok, ktoré boli odoslané na biologické testovanie. Príprava nostotrebínu 10 ako nehalogénovaného derivátu boli doposiaľ neúspešné. Biologické testovanie potvrdilo aktivitu proti G+ patogénom a čiastočnú antifungálnu aktivitu.