Studium farmakokinetických interakcí vybraných cílených léčiv užívaných v terapii nemalobuněčného plicního karcinomu: role v překonání nádorové lékové rezistence

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Anna Marková Supervisor: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study on pharmacokinetic interactions of selected targeted drugs used in non-small cell lung cancer therapy: role in overcoming tumour drug resistance Multidrug resistance (MDR) represents a major cause of failure in anticancer therapy and is frequently associated with the overactivity of membrane ATP-binding cassette (ABC) transporters, particularly ABCB1, ABCG2 and ABCC1, which reduce intracellular concentrations of chemotherapeutic agents through enhanced efflux. Inhibition of these pumps has been proposed as a strategy to restore drug sensitivity in cancer cells. The aim of this study was to determine whether the tyrosine kinase inhibitors lorlatinib and selpercatinib can modulate the function of these transporters and thereby influence the MDR phenotype. Proliferation and accumulation assays were performed using MDCKII-parent cells and MDCKII lines overexpressing ABCB1, ABCG2 or ABCC1. Follow-up combination MTT assays were conducted on primary tumour cell cultures derived from patients with non-small cell lung cancer, where selpercatinib was tested in combination with topotecan and etoposide. Accumulation...

Univerzita Karlova Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a Toxikologie Studentka: Anna Marková Školitel: doc. RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Studium farmakokinetických interakcí vybraných cílených léčiv užívaných v terapii nemalobuněčného plicního karcinomu: role v překonání nádorové lékové rezistence Mnohočetná léková rezistence (MDR) představuje významnou příčinu selhávání protinádorové terapie a je často spojena s nadměrnou aktivitou membránových ATP-binding cassette (ABC) transportérů, zejména ABCB1, ABCG2 a ABCC1, které snižují intracelulární koncentraci chemoterapeutik zvýšeným efluxem. Inhibice těchto pump byla navržena jako jedna z možných strategií k obnovení citlivosti nádorových buněk k léčivům. Cílem této práce bylo posoudit, zda tyrozinkinázové inhibitory lorlatinib a selperkatinib mohou modulovat funkci těchto transportérů, a tím ovlivňovat MDR fenotyp. Proliferační a akumulační studie byly provedeny na buněčných liniích MDCKII-parent a MDCKII s overexpresí ABCB1, ABCG2 nebo ABCC1. Navazující kombinační MTT studie byly provedeny na primárních kulturách nádorových buněk pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kde byl selperkatinib testován v kombinaci s topotekanem a etoposidem. Akumulační studie ukázaly, že selperkatinib inhibujeABCG2-...