Evaluation of newly synthesized FLT3 inhibitors for the antiproliferative effect in acute myeloid leukemia cell lines.

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Anna Jandová Školitel: Assoc. Prof. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Konzultant: Mgr. Jan Rataj Název diplomové práce: Hodnocení nově syntetizovaných inhibitorů FLT3 z hlediska antiproliferativního účinku na buněčné linie akutní myeloidní leukémie. Akutní myeloidní leukémie (AML) je agresivní typ krevní malignity, který vzniká v důsledku abnormálního růstu myeloidních hematopoetických buněk. Průměrné pětileté přežití dosahuje cca 30 %, cílená terapie založená na identifikaci některých genových abnormalit v leukemických buňkách přinesla naději na zlepšení úspěšnosti farmakoterapie.Genové mutace ve FLT3 (obvykle FLT3-ITD) jsou nejčastějšími genetickými změnami a nepříznivým prognostickým faktorem u pacientů s AML, protože vedou ke konstitutivní aktivaci AML buněk prostřednictvím receptoru FLT3. Inhibitory FLT3 mohou inhibovat receptorovou kinázu, čímž zastavují proliferaci a iniciují apoptózu leukemických buněk. Gilteritinib je inhibitor FLT3 druhé generace schválený pro léčbu relabující a refrakterní AML u pacientů, kteří nereagují na midostaurin, inhibitor FLT3 první generace. Byla však již popsána rezistence na gilteritinib, která ohrožuje výsledky léčby a podporuje vývoj nových léků zaměřených na...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Student: Anna Jandová Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Consultant: Mgr. Jan Rataj Title of diploma thesis: Evaluation of newly synthesized FLT3 inhibitors for the antiproliferative effect in acute myeloid leukemia cell lines. Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive type of blood cancer that develops from the abnormal growth of myeloid hematopoietic cells. The average 5-year survival rate is around 30%, nevertheless, the hope of improving pharmacotherapy outcomes came with targeted treatment, often based on some gene abnormalities of the leukemic cells. Gene mutations in FLT3 (usually FLT3-ITD) are the most frequent genetic alterations and a poor prognostic factor in AML patients as it leads to constitutive activation of the AML cells through the FLT3 receptor. FLT3 inhibitors can inhibit the receptor-linked kinase, consequently, stop the proliferation and initiate apoptosis of leukemic cells. Gilteritinib is a second-generation FLT3 inhibitor approved for the relapsed and refractory AML treatment in patients not responding to the first generation FLT3 inhibitor midostaurin. However, resistance to gilteritinib has been already described compromising the therapy outcomes...