Charakterizace buněčné linie HL60 g75 generované pro rezistenci vůči gilteritinibu

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Student: Matěj Zubatý Supervisor: Assoc. Prof. PharmDr. Martina Čečková, PhD. Title of diploma thesis: Characterisation of cell line HL60 G75 generated for resistance to gilteritinib Gilteritinib and midostaurin belong among FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitors, and their approval for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) with FLT3 mutations represents a promising advancement in therapy. The main limiting factor in the use of these drugs is resistance, which develops in most patients during therapy and ultimately leads to treatment failure. The most common cause of resistance is the development of secondary mutations, which can also cause cross-resistance to other tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Following these observations, our study focused on characterizing the resistance of the HL60 cell line and its resistant sublines, which were cultured at supratherapeutic levels of gilteritinib. Our second aim was to determine whether these sublines were cross-resistant to midostaurin. Our results showed transient resistance of HL60 sublines HL60 G45 and HL60 G75 to gilteritinib, with the sensitivity returning to the level of the parental HL60 line after 6 weeks of depleting gilteritinib...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Matěj Zubatý Supervisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of diploma thesis: Charakterizace buněčné linie HL60 G75 generované pro rezistenci vůči gilteritinibu Gilteritinib a midostaurin se řadí k FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) inhibitorům a jejich schválení k léčbě akutní myeloidní leukemie (AML) s FLT3 mutací představuje slibný posun v léčbě. Hlavním limitujícím faktorem při použití těchto léčiv je rezistence, která se v průběhu terapie objeví u většiny pacientů a v konečném důsledku vede k selhání léčby. Nejčastější příčinou rezistence je rozvoj sekundárních mutací, které mohou způsobovat i zkříženou rezistenci k dalším tyrosin kinásovým inhibitorům (TKI). V návaznosti na zmíněné poznatky jsme se v naší práci zaměřili na charakterizaci rezistence buněčné linie HL60 a jejích rezistentních sublinii HL60 G45 a HL60 G75, které byly kultivovány v supraterapeutických hladinách gilteritinibu. Našim druhým cílem bylo zjistit, zda jsou tyto sublinie zkříženě rezistentní k midostaurinu. Výsledky ukázaly přechodnou rezistenci sublinii HL60 k gilteritinibu, senzitivita těchto sublinii se vrátila na úroveň parentní linie HL60 po 6 týdnech od deplece gilteritinibu z kultivačního média. Zkřížená...