Léková rezistence u hlístic: příčiny, mechanismy a možnosti jejího překonání

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Josef Krátký Školitel: prof. RNDr. Lenka Skálová, Ph.D. Konzultant: RNDr. Lucie Raisová Stuchlíková, Ph.D. Název disertační práce: Léková rezistence u hlístic: příčiny, mechanismy a možnosti jejího překování Disertační práce se zabývala problematikou lékové rezistence u parazitické hlístice Haemonchus contortus, která představuje významný patogen hospodářských zvířat. Cílem práce bylo rozšířit současné informace o příčinách a mechanismech lékové rezistence u hlístic a nalézt nová potenciální anthelmintika, která budou účinná i proti rezistentním kmenům hlístic. V rámci výzkumu byla studována biotransformace albendazolu a flubendazolu u citlivých i rezistentních kmenů H. contortus, přičemž byla prokázána vyšší aktivita a exprese enzymů metabolizujících xenobiotika u rezistentního kmene. Bylo zjištěno, že subletální dávky anthelmintik (vyskytující se v životním prostředí) indukují expresi těchto enzymů, což může vést ke snížení účinnosti terapie. Byla prokázána intergenerační a intragenerační stabilita těchto změn vyvolaných expozicí nižších vývojových stadií H. contortus albendazolu, což naznačuje možnost epigenetického přenosu. Analýza epigenetických mechanismů, konkrétně enzymů modifikujících...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Josef Krátký Supervisor: prof. RNDr. Lenka Skálová, Ph.D. Consultant: RNDr. Lucie Raisová Stuchlíková, Ph.D. Title of Dissertation Thesis: Drug resistance in nematodes: causes, mechanisms and strategies for overcoming The Ph.D. thesis addressed the issue of drug resistance in the parasitic nematode Haemonchus contortus, an important pathogen of livestock. The aim of the study was to expand current knowledge on the causes and mechanisms of anthelmintic resistance in nematodes and to identify new potential anthelmintic compounds effective also against drug-resistant strains. The research focused on the biotransformation of albendazole and flubendazole in both susceptible and resistant strains of H. contortus. Higher activity and expression of xenobiotic- metabolizing enzymes were associated with the resistant strain. It was found that sublethal doses of anthelmintics (occurring in the environment) induced the expression of these enzymes, which may contribute to reduced therapeutic efficacy. Inter- and intragenerational stability of these changes induced by exposure of H. contortus to albendazole was demonstrated, suggesting possible epigenetic transmission. Analysis of epigenetic mechanisms,...