Význam exprese lncRNA MIAT v buňkách neuroblastomu

Abstract

Neuroblastom je nejčastějším extrakraniálním solidním maligním nádorem u dětí a patří mezi hlavní příčiny úmrtí souvisejících s nádorem u kojenců. Zvýšená exprese nebo amplifikace genu NMYC je spojena s agresivním chováním těchto nádorů. V předkládané dizertační práci byl objeven vztah mezi dlouhou nekódující RNA MIAT a amplifikací NMYC v buněčných liniích neuroblastomu a rovněž byla zaznamenána zvýšená exprese MIAT v nádorových tkáních. Potlačení MIAT způsobuje smrt buněk pouze u buněk s amplifikovaným NMYC, zatímco u buněk bez této amplifikace jen snižuje jejich proliferaci. Při poklesu hladiny MIAT, výrazně klesá exprese NMYC v buněčných liniích s jeho amplifikací a zároveň se snižuje hladina c-Myc v buňkách bez amplifikovaného NMYC. Změna exprese NMYC sama o sobě neovlivňuje úroveň MIAT. Dále se při snížení MIAT pozoruje pokles koncentrace ornithin- dekarboxylázy 1 (ODC1), která je známým transkripčním cílem onkogenů z rodiny MYC, a následně dochází ke snížení glykolytického metabolismu a respiračních funkcí buněk. Tyto nálezy naznačují, že MIAT funguje jako regulátor NMYC a že narušení osy MIAT/NMYC vyvolává buněčnou smrt u buněk s amplifikovaným NMYC. Celkově tato zjištění odhalují nový mechanismus regulace NMYC v neuroblastomu a poukazují na potenciál MIAT jako terapeutického cíle, zejména u...

Neuroblastoma is the most common extracranial solid malignant tumor in children ranking among the leading causes of cancer-related deaths in infants. Increased expression or amplification of the NMYC gene is associated with the aggressive behavior of these tumors. In the study, an association was discovered between the long non-coding RNA MIAT and NMYC amplification in neuroblastoma cell lines, and increased MIAT expression was also observed in tumor tissues. MIAT silencing causes cell death only in cells with amplified NMYC, whereas in cells without this amplification it merely reduces their proliferation. When MIAT levels decrease, NMYC expression significantly drops in cell lines with its amplification, while c-Myc levels decrease in cells without amplified NMYC. Altering NMYC expression by itself does not affect MIAT levels. Furthermore, MIAT downregulation is associated with a decrease in the concentration of ornithine decarboxylase 1 (ODC1), a known transcriptional target of MYC oncogenes, and subsequently leads to reduced glycolytic metabolism and respiratory function in cells. These findings suggest that MIAT functions as a regulator of NMYC and that disruption of the MIAT/NMYC axis induces cell death in cells with amplified NMYC. Overall, these findings reveal a novel mechanism for the...