Studium nových inhibitorů topoisomerasy II pro prevenci antracyklinové kardiotoxicity

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Training Workplace Department of Biochemical Sciences Doctoral Degree Program Xenobiochemistry and Pathobiochemistry Candidate Mgr. Jan Kubeš Supervisor: prof. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Consultant: PharmDr. Hana Jansová, Ph.D. Title of Doctoral Thesis: Study of novel topoisomerase II inhibitors for prevention of antracycline cardiotoxicity Anthracyclines are among the most effective anticancer drugs. However, their clinical use is severely limited by the risk of chronic cardiotoxicity, which can lead to irreversible damage to the heart. The aim of this dissertation was to contribute to a deeper understanding of the mechanisms that lead to the development of this toxicity and to identify new possibilities for its pharmacological prevention. Attention was focused primarily on the enzyme topoisomerase II, whose inhibition appears to be a key element in the mechanism of anthracycline cardiotoxicity. The mechanisms of action of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines, as well as other structurally diverse topoisomerase II inhibitors, were studied using purified enzymes, primary cardiomyocyte cultures, and permanent cell lines. The aim was to find new cardioprotective agents and to explore the possibilities of targeted inhibition of...

178 Abstrakt Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školící pracoviště Katedra biochemických věd Doktorský studijní program Xenobiochemie a patobiochemie Kandidát Mgr. Jan Kubeš Školitel: prof. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Konzultantka: PharmDr. Hana Jansová, Ph.D. Název disertační práce: Studium nových inhibitorů topoisomerasy II pro prevenci antracyklinové kardiotoxicity Antracyklinová cytostatika patří mezi nejúčinnější protinádorová léčiva. Jejich klinické využití je však výrazně omezeno rizikem chronické kardiotoxicity, která může vést k nevratnému poškození srdce. Cílem této disertační práce bylo přispět k hlubšímu porozumění mechanismům, které vedou k rozvoji této toxicity, a k identifikaci nových možností její farmakologické prevence. Pozornost byla zaměřena především na enzym topoisomerasu II, která se ukazuje být klíčovým prvkem v mechanismu antracyklinové kardiotoxicity. S využitím purifikovaných enzymů, primárních kultur kardiomyocytů i permanentních buněčných linií byly studovány mechanismy účinku dexrazoxanu a dalších bisdioxopiperazinů, i dalších strukturně různorodých inhibitorů topoisomerasy II. Cílem bylo nalézt nové kardioprotektivní látky a zároveň prozkoumat možnosti cílené inhibice jednotlivých isoforem topoisomerasy II. Získané poznatky byly díky intenzivní...