Studium molekulárních mechanizmů antracyklinové kardiotoxicity a farmakologické kardioprotekce

Abstract

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Training Workplace Department of Biochemical Sciences Doctoral Degree Program Xenobiochemistry and Pathobiochemistry Candidate Mgr. Veronika Keresteš Supervisor PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Advisor - Title of Doctoral ThesisStudy of molecular mechanisms of anthracycline-induced cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection Anthracycline (ANT) therapy has been essential in the treatment of a wide range of cancers in children and adults since the 1960s. Despite their long history, the mechanism of action has not yet been fully elucidated. The effect is described as complex and dose-dependent. At clinically relevant concentrations, ANTs inhibit both isoforms of topoisomerase 2 - alpha (TOP2A) and beta (TOP2B). Their high efficacy is accompanied by many adverse effects occurring acutely during treatment, shortly after, and chronically decades after treatment. One such chronic adverse effect is ANT cardiotoxicity. The mechanism of its action is now widely attributed to anthracyclines interaction with TOP2B. While TOP2A is mainly expressed in rapidly dividing cells, TOP2B is expressed in all cells, including quiescent cells such as cardiomyocytes. The non-specific TOP2 inhibitor dexrazoxane (DEX) is the only drug that is approved for the...

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školicí pracoviště Katedra biochemických věd Doktorský studijní program Xenobiochemie a patobiochemie Kandidátka / kandidát Mgr. Veronika Keresteš Školitelka / školitel PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Konzultantka / konzultant - Název disertační práce Studium molekulárních mechanizmů antracyklinové kardiotoxicity a farmakologické kardioprotekce Antracyklinová terapie má již od 60 let 20. století nezastupitelné místo v léčbě širokého spektra nádorových onemocnění u dětí i dospělých. Navzdory dlouhé historii, mechanizmus jejich účinku není dosud plně objasněn. Je popsáno, že účinek je komplexní a závisí na podané dávce. V klinicky dosažitelných koncentracích antracykliny (ANT) inhibují obě izoformy topoizomerasy 2 - alfu (TOP2A) i betu (TOP2B). Jejich vysoká účinnost je vykoupena množstvím nežádoucích účinků, které se vyskytují jak akutně v průběhu léčby, tak krátce po jejím ukončení, ale i chronicky po dekádách od prodělání léčby. Takovým chronickým nežádoucím účinkem je ANT kardiotoxicita, jejíž vznik je v současnosti spojován s inhibicí TOP2B. Zatímco TOP2A je exprimována hlavně v rychle se dělících buňkách, TOP2B je exprimována ve všech buňkách, včetně buněk v klidovém stavu, jako jsou například kardiomyocyty. Nespecifický inhibitor TOP2...