Laboratorní markery biologického účinku interferonu ß a jejich prognostický význam u pacientů s roztroušenou sklerózou

Abstract

The aim of this thesis is to assess the interferon ß (IFNß) bioactivity during the long-term IFNß treatment in patients with relapse remitting multiple sclerosis. Myxovirus resistance protein A (MxA) is a marker of IFNß bioactivity, which may be reduced by neutralizing antibodies against IFNß. The significant drop in mRNA MxA level during the treatment indicates a loss of IFNß biological activity, which is mostly caused by the production of NAbs preventing the interaction between IFNß and its receptor. The aims of our study were to: 1. analyze the kinetics of mRNA MxA levels during the long- term IFNß treatment in relation to NAbs production, 2. analyze the kinetics of both biomarkers (mRNA MxA, NAbs) during the long-term IFNß treatment in relation to the clinical course of the disease, 3. test the preservation of biological activity in NAbs negative patients and 4. assess the predictive value of baseline mRNA MxA level for the response of IFNß treatment and the clinical course of the disease. Results of thesis indicate that quantification of MxA mRNA is a more sensitive identifier of loss of IFNß efficacy than the NAb positivity. MxA mRNA induction test should be used to confirm the definite responsiveness to IFNß. We have proved that presence of NAbs and drop in mRNA MxA are followed by the higher...

Cílem této práce je posoudit biologickou aktivitu interferonu ß (IFNß) během dlouhodobé léčby IFNß u pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou. Protein rezistence vůči myxovirům A (MxA) je markerem biologické aktivity IFNß, která může být snížena neutralizačními protilátkami proti IFNß. Významný pokles hladiny mRNA MxA během léčby naznačuje ztrátu biologické aktivity IFNß, která je většinou způsobena produkcí NAbs, jež brání interakci mezi IFNß a jeho receptorem. Cíle naší studie byly: 1. analyzovat kinetiku hladin mRNA MxA během dlouhodobé léčby IFNß ve vztahu k produkci NAbs, 2. analyzovat kinetiku obou biomarkerů (mRNA MxA, NAbs) během dlouhodobé léčby IFNß ve vztahu ke klinickému průběhu onemocnění, 3. testovat zachování biologické aktivity u pacientů negativních na NAbs a 4. posoudit prediktivní hodnotu výchozí hladiny mRNA MxA pro odpověď na léčbu IFNß a klinický průběh onemocnění. Výsledky této práce ukazují, že kvantifikace mRNA MxA je citlivějším ukazatelem ztráty účinnosti IFNß než samotná pozitivita NAbs. Test indukce mRNA MxA by měl být použit k potvrzení skutečné odpovědi na IFNß. Prokázali jsme, že přítomnost NAbs a pokles mRNA MxA jsou spojeny s vyšší klinickou aktivitou onemocnění. Podle našich zjištění není možné očekávat zachování biologické aktivity u všech pacientů negativních...