Objasnění genetických příčin u vzácných neurologických onemocnění: přínos nových postupů využívajících data z masivně paralelního sekvenování

Abstract

The elucidation of genetic causes in rare neurological diseases: the contribution of new methods using data from next generation sequencing Abstract The thesis describes the benefits of enhancing/implementing bioinformatics approaches to detect pathogenic variants from next generation sequencing (NGS) data in patients with a rare neurologic disease. The theoretical section provides an overview of the types of genetic variants, the rare neurologic diseases of the selected patients (peripheral neuropathy, spastic paraparesis, hearing loss, epilepsy, malformation of cortical development, autism spectrum disorder), and bioinformatic processing of NGS data. The empirical section presents the contribution of different pathogenic variants to rare neurologic diseases in a cohort of 1,721 patients. The causal pathogenic variant was found in 22.1% of patients. Most patients had germline pathogenic single nucleotide variants (SNVs) or insertion/deletion, but somatic SNVs were also found in a few patients after epilepsy surgery. Some patients were elucidated by introducing mitochondrial variant analysis and optimizing the detection of germline copy number variants. Analysis of tandem repeat (TR) expansions, which have been described as pathogenic, using the ExpansionHunter tool is suitable for both genomes and exomes....

Objasnění genetických příčin u vzácných neurologických onemocnění: přínos nových postupů využívajících data z masivně paralelního sekvenování Abstrakt Práce se zabývá přínosem vylepšení/zavedení bioinformatických postupů k detekci patogenních variant z dat z masivně paralelního sekvenování (MPS) u pacientů se vzácným neurologickým onemocněním. Teoretická část poskytuje přehled typů genetických variant, vzácných neurologických onemocnění pacientů zkoumaných v této práci (periferní neuropatie, spastická paraparéza, ztráta sluchu, epilepsie, malformace kortikálního vývoje, porucha autistického spektra) a bioinformatického zpracování dat z MPS. V empirické části práce jsou prezentovány výsledky - analýza podílu různých genetických patogenních variant na vzniku vzácných neurologických onemocnění v kohortě 1721 pacientů. Kauzální patogenní varianta byla nalezena u 22,1 % pacientů. Většina pacientů měla germinální patogenní SNV (single nucleotide variant) nebo inzerci/deleci, ale u několika pacientů po epilepto-chirurgickém zákroku byly nalezeny i somatické SNV. Někteří pacienti byli objasněni díky zavedení analýzy mitochondriálních variant a optimalizace detekce germinálních CNV (copy number variant). Analýza expanzí tandemových repetic (TR) nástrojem ExpansionHunter, které byly popsány jako patogenní, je vhodná...