Genetická aberace a původ leukemií

Abstract

Acute leukemias are heterogeneous group of diseases with distinct biological and clinical features. Our understanding of the leukemia biology has advanced greatly over the past decades and new findings are being effectively translated into the diagnostic and therapeutic algorithms. Now, with the advent of the new technologies, leukemic cells can be extensively characterized and tracked. However, evolution of preleukemic cells and their dynamics still stands for a major challenge. The first part of our research was devoted to the evolution of preleukemic cells before the disease onset. To address this issue we investigated cases of acute lymphoblastic leukemias with aleukemic prodrome and secondary leukemias, and showed the specific dynamics of the (pre)leukemic cells which can be regulated via distinct control immune mechanisms. Recently, a range of new genetic aberrations characterizing novel leukemia subsets was identified, particularly thanks to the development of cutting-edge technologies based on expression profiling and new generation sequencing. Identification of these aberrations in a patient can be of great importance particularly in terms of clinical outcome of respective patients and choice of adequate therapeutic strategy. As a part of this work we also aimed to investigate leukemias harboring...

Akutní leukémie jsou biologicky i klinicky heterogenní skupina onemocnění. Díky intenzivnímu výzkumu se naše znalosti o biologii leukémií prohlubují, a získané poznatky efektivně využíváme v diagnostice i léčbě těchto onemocnění. Přestože leukemické blasty dnes můžeme pomocí mnoha technologií podrobně definovat a sledovat, preleukemické buňky, jejich evoluce a kinetika stále představují v oblasti výzkumu velkou výzvu. V naší práci jsme se věnovali problematice vývoje preleukemického klonu v období před propuknutím klinicky aktivního onemocnění. Na modelu akutních lymfoblastických leukémií s prodromální aplastickou fází, a sekundárních leukémií, jsme ukázali, že preleukemické buňky mají svou specifickou dynamiku, a že velikost preleukemického klonu může být ovlivněna kontrolními mechanismy imunitního systému. Díky rozvoji moderních technologií založených na expresním profilování a sekvenování nové generace byla v poslední době identifikována řada nových leukemogenních genetických aberací, které v rámci ALL definovaly nové subtypy a které mají klinický význam pro prognózu a volbu léčebné strategie u pacientů. Další část předkládané práce je zaměřena na studium leukémií s fúzním genem ETV6-ABL1 vedoucím k expresi aberantní tyrozin kinázy. V léčbě leukémií s kinázovými aberacemi lze uplatnit specifické tyrozin...