Molekulární podstata kardiometabolických poruch asociovaných se syndromem obstrukční spánkové apnoe

Abstract

Souhrn Úvod: Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSAS) je časté onemocnění asociované se závažnými negativními kardiometabolickými důsledky, mezi které patří zejména diabetes mellitus 2. typu (DM2T) a srdeční selhání. Nicméně přesný molekulární mechanismus, kterým vede OSAS k těmto chorobám není znám. Rozvoj DM2T je spojen se zvýšenou hladinou volných mastných kyselin (VMK), která vede k rozvoji inzulinové rezistence. Vzhledem k tomu, že lipolýza tukově tkáně i metabolismus VMK kosterním svalem podléhá vlivu hypoxie, nabízí se tedy, že faktorem propojujícím OSAS a DM2T je zvýšená lipolýza tukové tkáně, snížená utilizace VMK kosterním svalem či zvýšené de novo lipogeneze VMK skrz reverzní Krebsův cyklus (rTCA). Srdeční selhání je spojeno s narušeným intracelulárním metabolismem vápníku a zejména s jeho diastolickým únikem ze sarkoplazmatického retikula (SR). Je známo, že vlivem hypoxie dochází k disociaci podjednotek ryanodinového receptoru 2 (RyR2) a jeho zvýšené propustnosti. Lze tedy předpokládat, že OSAS vede k srdečnímu selhání ovlivněním intracelulárního hospodaření s vápníkem. Metody: V této práci byly použity metody intravenózního glukózového tolerančního testu a mikrodialýzy ke zhodnocení glukózové homeostázy a metabolických vlastností tukové tkáně u pacientů s OSAS a DM2T. Dále bylo použito in-vitro...

Introduction: Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a common disease associated with severe cardiometabolic consequences, such as type 2 diabetes mellitus (T2DM) and heart failure. However exact molecular mechanism which connects OSAS with T2DM is unknown. Development of T2DM is associated with increased level of free fatty acids (FFA) which leads to development of insulin resistance. Considering that adipose tissue lipolysis and FFA metabolism in skeletal muscle is regulated by hypoxia, it can be assumed that main factor connecting OSAS and T2DM is increased adipose tissue lipolysis, decreased skeletal muscle FFA utilization or de novo lipogenesis by reverse tricarboxylic acid cycle (rTCA). Heart failure is connected with impaired intracellular calcium metabolism, particularly with diastolic calcium leakage from sarcoplasmic reticulum (SR). It is known that hypoxia leads to dissociation of ryanodine receptor 2 (RyR2) subunits and it increase leakage. Thus, it can be assumed that OSAS leads to heart failure by affecting the intracellular calcium metabolism. Methods: In this thesis, frequent-sampling intravenous glucose tolerance test and microdialysis were employed to assess the overall glucose homeostasis and metabolic characteristics of adipose tissue in patients with OSAS and T2DM. Moreover,...