Návrh, syntéza a hodnotenie derivátov pyrazínamidu obsahujúcich 1,2,3-triazolový linker ako inhibítorov prolyl-tRNA syntetázy

Abstract

(ENG) Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Chemistry and Pharmaceutical Analysis Researcher: Dominika Puchírová Thesis supervisor: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Consultant: Mgr. Andrea Bachtíková Title of thesis: Synthesis and evaluation of pyrazinamide-containing derivatives 1,2,3-triazole linker as an inhibitor of prolyl-tRNA synthetase This thesis focuses on the design, development and synthesis of novel compounds with potential antimycobacterial activity, while the target structure is mycobacterial prolyl-tRNA synthetase, an enzyme essential for proteosynthesis, growth and cell viability. Basic structure of the proposed compounds is based on previously published 3-aminopyrazinamides with confirmed antimycobacterial activity, with the amide bond partially replaced by 1,2,3-triazole linker in order to increase the affinity for prolyl-tRNA synthetase and thus biological efficacy. The basic structure of the molecules of pyrazinamide with a 1,2,3-triazole linker and simple substituents at aromatic core. Basic structure of pyrazinamide compounds with a 1,2,3-triazole linker and simple substituents on the aromatic core Structural modifications were designed using in silico molecular modeling methods. The synthesis of the resulting compounds was carried...

(SVK) Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy Riešiteľ: Dominika Puchírová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: Mgr. Andrea Bachtíková Názov diplomovej práce: Návrh, syntéza a hodnotenie derivátov pyrazínamidu obsahujúcich 1,2,3-triazolový linker ako inhibítora prolyl- tRNA syntetázy Táto diplomová práca sa zameriava na návrh, vývoj a syntézu nových zlúčenín s potenciálnou antimykobakteriálnou aktivitou, pričom cieľovou štruktúrou je mykobakteriálna prolyl-tRNA syntetáza - enzým nevyhnutný pre proteosyntézu, rast a životaschopnosť buniek. Základná štruktúra navrhnutých zlúčenín vychádza z už predtým publikovaných 3-aminopyrazinamidov s potvrdenou antimykobakteriálnou aktivitou, pričom amidová väzba bola čiastočne nahradená 1,2,3-triazolovým linkerom s cieľom zvýšiť afinitu k prolyl-tRNA syntetáze a tým aj biologickú účinnosť. Základná štruktúra zlúčenín pyrazínamidu s 1,2,3-triazolovým linkerom a jednoduchými substituentmi na aromatickom jadre Štrukturálne modifikácie boli navrhnuté pomocou metód in silico molekulárnym modelovaním. Syntéza výsledných zlúčenín bola realizovaná pomocou reakcií click chémie, ktorá sa vyznačuje vysokou selektivitou, rýchlosťou a spoľahlivosťou. V záverečnej fáze...