Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů s potenciální antimykobakteriální aktivitou

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Autor: Petr Čech Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza substituovaných dusíkatých heterocyklů s potenciální antimykobakteriální aktivitou Tuberkulóza, způsobená fakultativně intracelulární bakterií Mycobacterium tuberculosis, zůstává jednou z hlavních příčin úmrtí na infekční onemocnění celosvětově. Dle údajů Světové zdravotnické organizace onemocnělo v roce 2023 touto nemocí přibližně 10,8 milionu osob, z toho přibližně 400 tisíc osob bylo infikováno rezistentními kmeny. Rostoucí výskyt multirezistentních kmenů omezuje účinnost stávající léčby a zdůrazňuje potřebu vývoje nových, účinnějších léčiv. Tato diplomová práce se zabývá syntézou a hodnocením nových pyrimidinových derivátů sloučeniny K1827, která byla dříve identifikována jako slibný kandidát s vysokou aktivitou proti netuberkulózní mykobakterii M. kansasii (MIC99 = 0,25 μM) a střední účinností proti M. tuberculosis (MIC99: 32-64 μM). Navrženy, připraveny a charakterizovány byly deriváty s modifikovanou aromatickou částí, odvozenou od kyseliny skořicové. In vitro testování zahrnující sbírkové kmeny M. tuberculosis, M. kansasii a M. avium prokázalo, že některé nové sloučeniny, zejména deriváty 24 a 26,...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Author: Petr Čech Supervisor: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Title of Diploma Thesis: Synthesis of substituted nitrogen-containing heterocycles with potential antimycobacterial aktivity Tuberculosis, caused by the facultatively intracellular bacterium Mycobacterium tuberculosis, remains one of the leading causes of death from infectious diseases worldwide. According to the World Health Organization, approximately 10.8 million people contracted the disease in 2023, with around 400,000 cases involving drug-resistant strains. The increasing prevalence of multidrug-resistant strains limits the effectiveness of current treatments and highlights the urgent need for the development of new, more effective drugs. This thesis focuses on the synthesis and evaluation of new pyrimidine derivatives of compound K1827, which was previously identified as a promising candidate with high activity against the non-tuberculous mycobacterium M. kansasii (MIC₉₉ = 0.25 μM) and moderate efficacy against M. tuberculosis (MIC₉₉: 32-64 μM). Derivatives with modified aromatic moieties derived from cinnamic acid were designed, synthesized, and characterized. In vitro testing involving reference strains of M. tuberculosis,...