Novel approaches for development of in vitro liver cell models

Abstract

1 Abstrakt Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Tomáš Smutný Školitel: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název dizertační práce: Nové přístupy ve vývoji in vitro jaterních buněčných modelů Játra jsou hlavním metabolickým orgánem v lidském těle. Odhad jaterního metabolismu je tak důležitým krokem při vývoji léčiv. Neméně důležité je také vyhodnocení rizika jaterního poškození navozeného potencionálními léčivy. Některé parametry spojené s metabolismem a toxicitou vyvíjených léčiv mohou být predikovány pomocí in vitro jaterních buněčných modelů. Dnes jsou za jejich zlatý standard považovány primární lidské hepatocyty. Vedle nich se uplatňují další jaterní modelové systémy, jako jsou jaterní tkáňové řezy, subcelulární frakce, jaterní nádorové buněčné linie a hepatocyty odvozené od kmenových buněk. Soudobé in vitro modely mají stále řadu nevýhod, a to i navzdory pokrokům v jejich vývoji. Ty směřují k lepšímu odhadu farmakokinetických a toxikologických parametrů testovaných kandidátních léčiv. Jednou z nevýhod jaterních modelů je jejich nedostatečná podobnost s in vivo fenotypem spojená s nízkou metabolickou kapacitou. V posledních několika letech jsme byli svědky ohromujícího postupu nových technologií zaměřujících se na zlepšení stávajících...

1 Abstract Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Candidate: Tomáš Smutný, MSc. Supervisor: Prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Title of doctoral thesis: Novel approaches for development of in vitro liver cell models. The liver is a main metabolizing organ in the body. Therefore, the evaluation of hepatic metabolism is a crucial step during drug development. Moreover, a liver damage induced by drugs is another task to be assessed in drug development. In vitro liver cell models allow addressing some of these concerns. Up to date, primary human hepatocytes are considered as a "gold" standard of in vitro liver cell models. Additionally, other liver model systems are used such as liver tissue slices, subcellular fractions, liver cancer cell lines and hepatocytes derived from stem cells. Despite the significant progress towards right estimation of pharmacokinetic and toxicological parameters of drug candidates during drug development, current in vitro systems still suffer from various drawbacks. One of these limitations is their insufficient similarity with in vivo-like phenotype associated with low metabolic capacity of the models. In last several years, we were victims of tremendous effort to improve existing models such as 3D models, co-culture and...