Study on the modulation of pharmacokinetic drug resistance in preclinical cancer models

Abstract

Nádorové onemocnění je patologický stav charakterizovaný neregulovanou proliferací transformovaných buněk, které podléhají evolučnímu tlaku přírodního výběru. Vícečetná léková rezistence (MDR) zůstává významnou výzvou pro účinnost chemoterapeutických zásahů zaměřených na léčbu nádorů, přičemž tento jev byl zdokumentován u celé řady malignit. ABC (ATP-binding cassette) lékové efluxní transportéry spolu s biotransformačními enzymy hrají klíčovou roli při rozvoji MDR u onkologických pacientů. V této studii jsme zkoumali potenciální interakce vybraných nových cílených léčiv (talazoparibu, sonidegibu, enkorafenibu, tazemetostatu a kapmatinibu) s ABC efluxními transportéry a cytochromy P450 (CYPs) a možnost jejich využití pro modulaci MDR. Naše údaje z akumulačních studií in vitro ukázaly různou inhibiční účinnost vůči specifickým ABC transportérům a CYPs. Pozoruhodné je, že schopnost těchto interakcí modulovat rezistenci byla potvrzena v primárních ex vivo kulturách plicního karcinomu s různou expresí ABC transportérů. Všechna vybraná cílená léčiva vykazovala synergické účinky s konvenčními chemoterapeutiky v modelech s vysokou expresí ABC transportérů. Vybraná terapeutika navíc významně neovlivňovala expresi zkoumaných ABC transportérů na úrovni mRNA napříč různými buněčnými modely. Závěrem lze říci,...