Interakce malých molekul s proteiny in silico

Abstract

Computational methods are increasingly used in biomedical research, including toxi- cological research. They are used to search for new molecules for a particular phar- macological target or to optimize the properties of known active molecules. The main methods used in these areas are molecular docking and molecular dynamics. New reactivators of butyrylcholinesterase inhibited by nerve agents were sought by methods of virtual screening. This reactivators would be applicable in prophylaxis and therapy of nerve agents poisonings. By combining the techniques of semi-flexible and flexible docking, two new structures were proposed that should specifically re- activate the inhibited butyrylcholinesterase. In addition, a virtual screening of cyclophilin D inhibitors was performed. These compounds could be used as drugs for Alzheimer's disease. Based on the availability of a huge number of crystallographic data, we decided to use a pharmacophore for the primary screening of a large database of small molecules. Molecular docking was employed in the second search phase. At the same time, we focused on the physicochemical properties of molecules. Four ligands have been found that should be inhibitors of cyclophilin D bioavailable in the central nervous system. Flexible molecular docking was used to optimize the...

Výpočetní metody nacházejí stále širší uplatnění v biomedicínském výzkumu včetně výzkumu toxikologického. Využívají se zejména k hledání nových molekul pro kon- krétní farmakologický cíl nebo k optimalizaci vlastností známých biologicky ak- tivních molekul. Hlavními uplatňovanými metodami jsou v těchto oblastech mo- lekulární dokování a molekulární dynamika. Metodami virtuálního screeningu byly hledány nové reaktivátory butyrylcho- linesterasy inhibované nervově paralytickými látkami, které by byly aplikovatelné v profylaxi i terapii otrav. Kombinací technik semiflexibilního a flexibilního dokování byly navrženy dvě nové látky, které by měly specificky reaktivovat inibovanou bu- tyrylcholinesterasu. Dále byl proveden virtuální screening inhibitorů cyclophilinu D, které by měly soužit jako léčiva Alzheimerovy nemoci. Na základě dostupnosti velkého množství krystalografických dat bylo rozhodnuto o využití farmokoforu pro primární screening rozsáhlé databáze malých látek. Molekulové dokování bylo využito až ve druhé fázi hledání. Zároveň byl kladen důraz na fyzikálně chemické vlastnosti molekul. Byly nalezeny čtyři látky, které by měly být inhibitory cyclophilinu D biodostupnými v centrálním...