STUDIUM INTERAKCÍ LÉČIV S ENZYMY METABOLISMU CIZORODÝCH LÁTEK

Abstract

The aim of this Thesis was to evaluate the interaction of optical isomers of chiral drugs with nine of the most important xenobiotic-metabolizing enzymes, cytochromes P450. A key cause of drug-drug interactions is the inhibition of cytochrome P450 enzymes that are responsible for elimination of many drugs. Screening for inhibition potency of P450 by drugs is an important part of drug research. First part of the work was focused on the ability of chiral drugs to influence enzyme activity of nine most important cytochromes P450 involved in drug metabolism. The inhibition potency of individual enantiomers of one drug was compared. Optical isomers of azole antifungal drugs, known CYP3A4 inhibitors; enantiopure drugs, their excluded enantiomer and racemate; and dihydropyridine calcium channel blockers were studied. Molecular docking was used to verify selected in vitro results. Last aim of this work was to evaluate the effect of enantiomers of model drug, amlodipine, on enzyme activity of CYP2C9 and CYP2C19 alleles corresponding to poor, intermediate and extensive activity. Systematic testing of effect of individual enantiomers on enzyme activities of P450 in human liver microsomes revealed differences in the inhibition potency in most cases. Most interactions were with the most important form, CYP3A4....

Cílem předložené disertační práce bylo zhodnotit interakce optických isomerů vybraných chirálních léčiv s devíti formami nejdůležitějšího enzymatického aparátu metabolismu cizorodých látek, s cytochromy P450. Hlavní příčinou lékových interakcí bývá inhibice enzymů P450, které jsou odpovědné za metabolickou eliminaci mnoha léčiv. Systematické studium inhibičního potenciálu léčiv je proto důležitou součástí jejich výzkumu. První část práce byla zaměřena na schopnost vybraných chirálních léčiv ovlivnit enzymovou aktivitu devíti nejvýznamnějších biotransformačních enzymů cytochromů P450 a porovnat inhibiční potenciály jednotlivých enantiomerů. Byly studovány jednotlivé optické isomery léčiv ze skupiny azolových antimykotik, známé inhibitory CYP3A4; dále enantiomery racemických léčiv, která byla na trhu nahrazena samostatnými enantiomery; a látky ze skupiny dihydropyridinových blokátorů vápníkových kanálů. V další části práce bylo použito molekulové dokování k ověření vybraných naměřených výsledků. Posledním úkolem bylo vyhodnotit vliv enantiomerů modelového léčiva amlodipinu na změněnou enzymovou aktivitu CYP2C9 a CYP2C19 se specifickým genotypem. Systematickým testováním vlivu jednotlivých enantiomerů na jednotlivé enzymové aktivity cytochromů P450 v lidských jaterních mikrosomech bylo zjištěno, že se...