Nové přístupy vedoucí ke stanovení patofyziologických změn u pacientů s cystickou fibrózou

Abstract

Nové přístupy vedoucí ke stanovení patofyziologických změn u pacientů s cystickou fibrózou Cystická fibróza (CF) je život limitující onemocnění způsobené mutací genu pro transmembránový regulátor vodivosti (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator). Do dnešního dne bylo popsáno více než 2000 mutací CFTR genu, z toho pouze 360 v přímé souvislosti se vznikem onemocnění CF. U pacientů nesoucích mutace s nejasným či variabilním klinickým významem může být obtížná nejen diagnostika CF, ale pro nemožnost uspořádání standardních klinických studií je také výzvou zjišťování účinnosti nových léků, které cílí na narušený CFTR protein. Tyto tzv. modulátory CFTR proteinu otevřely novou etapu kauzální léčby CF. Zásadní pro maximalizaci efektu terapie je nejen genotyp, ale také skutečná míra odpovědi jednotlivého pacienta na léčbu. Intestinální organoidy představují v posledních letech ex vivo model využitelný ke stanovení míry funkce CFTR proteinu a současně k predikci léčebné odpovědi na dostupné léčebné molekuly. V rámci našeho projektu jsme s využitím nativní tkáně pacienta a z ní odvozených kultur intestinálních organoidů prokázali různou míru reziduální funkce CFTR proteinu u celkem 14 pacientů s CF (0-39,7 % funkce zdravé kontroly). Charakterizovali jsme doposud nepopsanou mutaci CFTR genu u pacienta, jehož...

New approaches to determination pathophysiological changes in patients with cystic fibrosis Cystic fibrosis (CF) is a life-limiting disease caused by mutation in the cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene. To date, more than 2,000 mutations in the CFTR gene have been described, of which only 360 are directly related to CF. In a group of patients carrying mutations of unknown or variable clinical significance, it may be difficult not only to diagnose CF but also to facilitate clinical studies to determine the efficacy of new low - molecular weight compounds targeting disrupted CFTR protein. These so-called CFTR modulators have opened a new era in causal treatment of CF. To maximize the effect of these new therapies, not only the patient's genotype, but also the individual rate of response is crucial. In recent years, intestinal organoids have been used as an ex vivo model to determine the degree of CFTR function and at the same time to predict the therapeutic response to available therapeutic molecules. In our project, using the patient's native tissue and cultures of intestinal organoids derived from this tissue, we demonstrated varying degrees of CFTR residual function in a total of 14 patients with CF (0-39.7% of healthy control function). We characterized de novo mutation of the CFTR gene in...