Účinky multipotentních sloučenin ovlivňujících neurotransmisi ve farmakologických animálních modelech kognitivního deficitu

Abstract

V rámci preklinického výzkumu farmakoterapie Alzheimerovy nemoci je v současnosti věnována pozornost multipotentním sloučeninám, umožňujícím intenzifikaci účinku zasažením více patofyziologických mechanismů. Práce se proto zabývala posouzením účinnosti multipotentních sloučenin a kombinované aplikace v modelech kognitivního deficitu u potkana. Společným mechanismem účinku testovaných látek byla modulace neurotransmiterových systémů. Cílem první části práce bylo porovnání účinku experimentální monoterapie a kombinované terapie antagonistou N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů a pozitivním modulátorem receptorů pro kyselinu γ-aminomáselnou typu A (GABAA) v modelu vyvolaném trimethylcínem. Superiorita kombinované terapie byla prokázána histologickou analýzou hipokampální neurodegenerace, ale v kognitivním testu nedosáhla statistické signifikance. Předmětem zbývající části práce byly multipotentní deriváty takrinu. Prokázali jsme pozitivní efekt dimeru 6-chlorotakrinu a 6-nitrobenzothiazolu a dále dimeru 6- chlorotakrinu a L-tryptofanu, působících také jako inhibitory acetylcholinesterázy, v modelu kognitivního deficitu vyvolaném skopolaminem. V případě jiných takrinových derivátů působících také jako antagonisté NMDA receptorů jsme prokázali nízké riziko závažných nežádoucích účinků, což...

In preclinical research on Alzheimer's disease pharmacotherapy, attention is paid to multipotent compounds, enabling intensification of the effect by targeting multiple pathophysiological mechanisms. The aim of the thesis was to assess the effect of multipotent compounds and combination therapy in models of cognitive deficit in the rat. The mechanism of action of the tested compounds was modulation of neurotransmitter systems. The aim of the first part of the study was to compare the effect of experimental monotherapy and combination therapy with an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist and a γ-aminobutyric acid type A (GABAA) receptor positive modulator in the trimethyltin-induced model. Superiority of the combination therapy was proven by histological analysis of hippocampal neurodegeneration; however, it did not reach statistical significance in the cognitive test. The other part of the thesis focused on multipotent tacrine derivatives. We demonstrated a positive effect of 6- chlorotacrine-6-nitrobenzothiazole hybrid, as well as 6-chlorotacrine-L-tryptophan hybrid, acting as acetylcholinesterase inhibitors, in the scopolamine-induced model of cognitive deficit. Besides, we demonstrated a low risk of serious side effects of other tacrine derivatives acting as NMDA receptor antagonists....