Development of selective agonists of adenosine receptors optimization of the synthetic procedures to obtain 2-chloropurine and analogues

Abstract

9 SUMMARY IN CZECH LANGUAGE (Shrnutí) Diplomová práce "Development of selective agonists of adenosine receptors optimization of the synthetic procedures to obtain 2-chloropurine and analogues" byla vypracována v rámci projektu Socrates/Erasmus na Faculdade de Farmácia Universidade do Porto. Práce je zaměřena na syntézu selektivních agonistů adenosinových receptorů. Adenosin je důležitá signální molekula, která aktivací adenosinových receptorů P1 vyvolává různé biologické odpovědi. Jsou známy čtyři typy P1 receptorů: A1, A2A, A2B a A3. Adenosin reguluje prostřednictvím svých receptorů řadu procesů v lidském organismu, každý z receptorů vyvolává na stejný podnět různou reakci. Modifikací adenosinu se získávají selektivní agonisté adenosinových receptorů o různé aktivitě a afinitě k uvedeným receptorům, v závislosti na jejich struktuře. Mým úkolem byla cílená syntéza N6-substituovaného derivátu, který by zároveň obsahoval chlor na C2. Syntetická práce se zpočátku soustředila na získání 2,6-dichlor-9H-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D- ribofuranosyl)purinu (5) a 2,6-dichlor-9H-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-purin z komerčně dostupných sloučenin. V dalším kroku byly chránící benzylové skupiny 2,6-dichlor-9H-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D- ribofuranosyl)purin odštěpeny a atom chloru na C6 nahrazen aminoskupinou....

CONCLUSION This thesis describes the synthesis of nucleosides and their analogues that are of enormous importance. They are an established class of clinically useful medicinal agents, possessing antiviral and anticancer activity. From a chemical point of view, in this work, we focus on the synthesis of adenosine and nucleoside analogues. In the adenosine nucleoside series the purine base was altered at the 2- and N6-position. In the method developed by Vorbrüggen, the glycosidic bond formation is driven by the use of 2,6- dichlorpurine and 1-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose in combination with strong Lewis acids, like trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate and a base diazabicyclo [5.4.0]undec-7- ene. This Vorbrüggen coupling reaction is the reference in nucleoside synthesis and provides a highly reproducible method for 2,6-dichloro-9H-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)purine formation in high yield (86 %) with reliable and predictable stereochemistry, i.e. orientation of the glycosidic bond. Displacement of the 6-chloro atom in 1-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranose with ammonia or isobutylamine, followed by deprotection, produced the 2-chloroadenosine and the 2- chloro-N6-isobutyladenosine. 2-Chloroadenosine and 2-chloro-N6-isobutyladenosine are used as a starting material for...