Cholinergní neurony a Alzheimerova choroba

Abstract

Alzheimer's disease is a degenerative brain disorder, the incidence of which increases with age and affects a growing number of people every year. Its typical manifestations are impairments of various cognitive functions - particularly short-term memory loss and personality changes. The main cause is considered to be increased production of β-amyloid, which leads to the accumulation of extracellular β-amyloid plaques. Normal aging - and even more so Alzheimer's disease - is accompanied by a loss of cholinergic neurons and weakening of cholinergic neurotransmission in the brain. In my work, I examined changes in the cholinergic system during aging in control mice and in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. In this context, I also studied the effect of docosahexaenoic acid (ω-3 essential fatty acid) on the maintenance of the cholinergic phenotype in the neuronal cholinergic cell line NG108-15, as well as ex vivo experiments on rat cerebral cortex to investigate the effect of the muscarinic agonist xanomeline. Xanomeline was originally developed as a selective enhancer of transmission through M1 muscarinic receptors in Alzheimer's disease, but it was later shown to also act on M2 and M4 receptors. The experiments showed that APPswe/PS1dE9 transgenic mice, producing increased amounts of β-amyloid,...

Alzheimerova choroba je degenerativní onemocnění mozku, jehož výskyt stoupá s věkem a každoročně postihuje stále více lidí. Typickým projevem jsou poruchy různých kognitivních funkcí - zejména ztráta krátkodobé paměti a změny osobnosti. Za hlavní příčinu se považuje zvýšená tvorba β-amyloidu, která vede k hromadění extracelulárních β-amyloidových plaků. Přirozené stárnutí - a u Alzheimerovy choroby ještě výrazněji - provází úbytek cholinergních neuronů a oslabení cholinergního přenosu v mozku. Ve své práci jsem se zabývala změnami cholinergního systému v průběhu stárnutí u kontrolních myší a u transgenního myšího modelu Alzheimerovy choroby. V této souvislosti jsem zkoumala také vliv dokosahexaenové kyseliny (ω-3 esenciální mastná kyselina) na udržování cholinergního fenotypu u neuronální cholinergní buněčné linie NG108-15 a dále jsem prováděla experimenty ex vivo na mozkové kůře potkana, kde jsem studovala účinek muskarinového agonisty xanomelinu. Ten byl původně vyvíjen jako selektivní posilovač přenosu přes M1 muskarinové receptory u Alzheimerovy choroby, ale ukázalo se, že působí také na receptory M2 a M4. Pokusy ukázaly, že transgenní myši APPswe/PS1dE9, produkující zvýšené množství β- amyloidu, vykazují pokles některých markerů cholinergních synapsí a funkční poruchy muskarinového přenosu už v mladém...