Vliv evobrutinibu na rezistenci nádorových buněk k daunorubicinu způsobenou enzymy redukující karbonylové skupiny

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Mgr. Katharina Zenkerová Supervisor: Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Title of diploma thesis: Effect of evobrutinib on cancer cell resistance to daunorubicin caused by carbonyl reducing enzymes Anthracyclines (ANT) have been among the first line treatments for many types of cancer, including acute myeloid leukemia, for decades. These chemotherapeutic agents target topoisomerase II, interfere with DNA and RNA synthesis by intercalation, and induce apoptosis by forming reactive oxygen species. As with many other chemotherapeutics, administration of ANT is associated with a range of adverse effects, particularly cardiotoxicity and resistance. The culprit responsible for this cardiotoxicity is the hydroxy metabolite of ANT, formed by reduction of the carbonyl group at position 13. This metabolite is also considerably less cytotoxic; cancer cells excessively metabolize ANT, thus developing resistance to their effects. Enzymes involved in the ANT reductions are NADPH dependant carbonyl reducing enzymes, primarily from aldo-keto reductase and short-chain dehydrogenase/reductase superfamilies. These enzymes are frequently over-expressed in cancer cells and they might be an attractive target of novel...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Katharina Zenkerová Školitel: Prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Název rigorózní práce: Vliv evobrutinibu na rezistenci nádorových buněk k daunorubicinu způsobenou enzymy redukujícími karbonylové skupiny Již po desítky let patří anthracykliny (ANT) do první linie léčiv proti mnoha druhům rakoviny, včetně akutní myeloidní leukémie. Tato chemoterapeutika cílí na topoisomerasy II, jsou schopny zabránit syntéze DNA a RNA za pomocí interkalace a indukují apoptózu tvorbou reaktivních forem kyslíku. Stejně jako u mnoha jiných chemoterapeutik jejich použití přináší řadu nežádoucích účinků, zejména kardiotoxicitu a rozvoj rezistence. Za kardiotoxicitu je zodpovědný hydroxylový metabolit ANT vznikající redukcí karbonylové skupiny v poloze 13. Tento metabolit je také mnohem méně cytotoxický, nadměrnou metabolizací ANT tak získávají rakovinné buňky odolnost vůči jejich účinkům. Redukce ANT se účastní NADPH dependentní karbonyl redukující enzymy (CRE), především z nadrodin aldo-keto reduktas a dehydrogenas/reduktas s krátkým řetězcem. Tyto enzymy jsou často nadměrně exprimované v rakovinných buňkách a mohly by tak být vhodným cílem budoucích moderních chemoterapeutik. Inhibiční vlastnosti k CRE byly zjištěny také u...