Novel bile acid derivatives as a promising therapeutic approach for liver and metabolic disorders

Abstract

IN ENGLISH LANGUAGE Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Department of Pharmacology and Toxicology Candidate: Mgr. Alžbeta Štefela Supervisor: Prof. PharmDr. Petr Pávek, PhD. Title of the doctoral thesis: Novel bile acid derivatives as promising therapeutic approach Bile acids (BAs) are amphipathic steroidal molecules that are traditionally known to facilitate intestinal digestion and absorption of lipids and fat-soluble substances. On top, the recent findings have revealed that they represent important signaling agents involved in the orchestration of lipid, glucose and energy metabolism and immune response. BAs exhibit these roles by activating intracellular nuclear receptors such as farnesoid X (FXR), pregnane X (PXR) vitamin D receptors. Furthermore, BAs act as endocrine signaling molecules and activate numerous biological cascades via a membrane G-protein-coupled receptor, termed TGR5. Therefore, the extensive modulation of BA scaffold underwent to identify compounds with specific targeting of above-mentioned receptors as a promising therapeutic approach for the treatment of various liver and metabolic disorders including cholestasis, biliary cirrhosis, nonalcoholic steatohepatitis or diabetes. The principal aim of this doctoral thesis was to investigate the structure...

V ČESKÉM JAZYCE Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Alžbeta Štefela Školitel: Prof. PharmDr. Petr Pávek, PhD. Název disertační práce: Nové deriváty žlučových kyselin jako slibný terapeutický přístup jaterních a metabolických onemocnění Žlučové kyseliny (ŽK) jsou amfipatické steroidní molekuly, které, jak je obecně známo, usnadňují trávení a vstřebávání lipidů a látek rozpustných v tucích. Kromě toho, nedávný výzkum ukázal, že ŽK představují důležité signalizační molekuly zapojené do řízení lipidového, glukózového a energetického metabolismu a imunitní odpovědi. ŽK vykazují tyto role aktivací intracelulárních jaderných receptorů, jako jsou receptory farnesoidní X (FXR), pregnanový X (PXR) anebo vitaminový D receptory. Navíc, ŽK fungují jako endokrinní signální molekuly a aktivují řadu biologických kaskád prostřednictvím membránového receptoru spojeného s G-proteinem, nazývaného jako TGR5. V důsledku těchto zjištění, struktura ŽK byla extenzívně modifikována s cílem identifikovat sloučeniny se specifickým zaměřením na výše zmíněné receptory jako slibný terapeutický přístup k léčbě různých jaterních a metabolických poruch včetně cholestázy, biliární cirhózy, nealkoholické steatohepatitidy nebo cukrovky. Hlavním cílem této...