Vliv inhibice enasidenibu, glasdegibu a quizartinibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR a SDR.

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Alexandra Pěčková Supervisor: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Title of diploma thesis: The influence of enasidenib, quizartinib and glasdegib inhibition on the activity of selected reductases from AKR and SDR superfamilies Acute myeloid leukemia is the most common cancerous disease among the adult population. The treatment is dependent on many factors, where the effectiveness of anthracycline antibiotic cytostatic treatment plays a significant role. Therapy is often complicated by resistance to anthracyclines. This resistance can be caused by carbonyl reducing enzymes which also may aid in tumor growth. Carbonyl reducing enzymes are NAD(P)H-dependent oxidoreductases, reducing anthracyclines to respective alcohols, which not only have lower toxicity towards the cancerous cells, but can also damage the cardiac tissue. These enzymes also aid in the differentiation and proliferation of cancerous cells and increase the tumor aggressiveness. The topic of this thesis was to study the inhibitors of carbonyl-reducing enzymes from aldo-keto reductase and short chain dehydrogenase/reductase superfamilies, reducing daunorubicin to less effective metabolite daunorubicinol. The three selected inhibitors were:...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Alexandra Pěčková Školitel: prof. Ing. Vladimír Wsól, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv inhibice enasidenibu, quizartinibu a glasdegibu na aktivitu vybraných reduktas z nadrodiny AKR a SDR Akutní myeloidní leukemie je nejčastější nádorové onemocnění dospělé populace. Léčba je závislá na mnoha faktorech, kdy velkou roli hraje účinnost cytostatické léčby antracyklinovými antibiotiky. Na antracykliny často vzniká rezistence komplikující terapii. Na jejím vzniku a podpoře nádorového bujení se podílí karbonyl redukující enzymy. Karbonyl redukující enzymy jsou NAD(P)H-dependentní oxidoreduktasy redukující antracykliny na příslušné alkoholy, které mají nejen nižší toxicitu na nádorové buňky, ale mohou i poškozovat srdeční tkáň. Tyto enzymy také napomáhají diferenciaci a proliferaci nádorových buněk a zvyšují agresivitu nádoru. Předmětem této diplomové práce bylo studium inhibitorů karbonyl redukujících enzymů z nadrodin aldo-ketoreduktas a dehydrogenas/reduktas s krátkým řetězcem redukujících daunorubicin na méně účinný metabolit daunorubicinol. Byly použity tři inhibitory: enasidenib, glasdegib a quizartinib. Nejvyšší inhibiční potenciál prokázal enasidenib vůči enzymu AKR1C3 s hodnotou inhibice 97,0 % pro 50 µM...