Nové inhibitory topoisomerasy II - studie antiproliferačních účinků a vlivu na protinádorovou aktivitu etoposidu

Abstract

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Candidate: Lenka Ohnemichlová Supervisor: prof. PharmDr. Tomáš Šimůnek, PhD. Title of diploma thesis: New inhibitors of topoisomerase II - study of antiproliferative effects and influence on antitumor activity of etoposide Cancer is a serious societal health problem, which can affect each of us, and its incidence increases rapidly with age. Anthracycline antibiotics (ANT) are extremely effective drugs that have been used to treat a number of cancers. They have a multimodal mechanism of action, one of them being the inhibition of topoisomerase 2 (TOP2), an essential cellular enzyme modulating DNA topology. Currently, use of ANTs is limited due to concerns about the occurrence of cardiotoxicity. Etoposide (ETO) is an antitumor agent that acts as topoisomerase poison. ETO is often used in combination therapy with ANTs, but it is not considered significantly cardiotoxic. Dexrazoxane (DEX) is the only approved cardioprotectant against cardiotoxicity of ANTs. However, it does not act as chelating agent, as previously thought, but through inhibition of TOP2. Although DEX has been shown to be a very potent cardioprotectant, it also has its disadvantages. DEX has been associated with the occurrence of secondary...

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Lenka Ohnemichlová Školitel: prof. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název diplomové práce: Nové inhibitory topoisomerasy II - studie antiproliferačních účinků a vlivu na protinádorovou aktivitu etoposidu Rakovina je závažným celospolečenským problémem, který se může týkat každého z nás, její výskyt se navíc výrazně zvyšuje s věkem. Antracyklinová antibiotika (ANT) představují mimořádně účinné léky, pomocí nichž se léčila a stále léčí celá řada rakovinných onemocnění. Mají multimodální mechanismus účinku, přičemž jedním z mechanismů je inhibice topoisomerasy 2 (TOP2), základního buněčného enzymu modulujícího topologii DNA. V současné době je užití ANT limitováno kvůli obavám plynoucím z výskytu kardiotoxicity. Etoposid (ETO) je protinádorová látka působící jako topoisomerasový jed. Často je využíván v léčbě v kombinaci společně s ANT, není však na rozdíl od antracyklinů považovaný za významně kardiotoxický. Proti kardiotoxicitě ANT působí dexrazoxan (DEX), také známý jako ICRF-187, jako jediné dosud schválené kardioprotektivum. Nepůsobí však jako chelátor iontů železa, nýbrž prostřednictvím ovlivnění TOP2. Ačkoliv se DEX potvrdil jako velmi účinná kardioprotektivní látka, má i své nevýhody, především bývá...