Show simple item record

Identifikace a charakterizace genetických aberací dětských akutních leukémií
dc.contributor.advisorKubričanová Žaliová, Markéta
dc.creatorLukeš, Julius
dc.date.accessioned2021-01-23T10:51:04Z
dc.date.available2021-01-23T10:51:04Z
dc.date.issued2020
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11956/124175
dc.description.abstractDětské akutní leukémie jsou geneticky komplexní poruchy hematopoézy. U většiny pacientů se vyskytují rekurentní či náhodné aberace, jejichž pečlivá funkční charakterizace je zásadní pro pochopení role, kterou hrají v procesu leukemogeneze. Naším cílem byla identifikace a charakterizace genetického pozadí dvou leukemických entit. Transientní myeloproliferativní porucha (TMD) je preleukémie, která postihuje 10% novorozenců s Downovým syndromem. Trisomie 21 chromozomu a in-utero získané mutace v genu GATA1 jsou kauzální pro vznik TMD a společně představují ideální "více-zásahový" model leukemogeneze. Zaměřili jsme se na zkoumání alternativního mechanismu vzniku TMD bez účasti trisomie 21. U jedinečného případu TMD jsme jako potenciálně spouštěcí aberace popsali nové delece v genech GATA1 a JAK1. Delece D65_C228 v GATA1 způsobuje tvorbu poškozené izoformy, u níž se předpokládá ztráta transaktivační schopnosti a rovněž částečná ztráta vazby ke specifickým vazebným místům v DNA, což může stačit ke spuštění TMD. Námi provedená podrobná charakterizace delece F636 v JAK1 zpochybňuje význam této aberace pro patogenezi TMD. Analýza signalizace JAK/STAT odhalila pokles kinázové aktivity po ztrátě F636. Růst buněk Ba/F3, které vytvářejí poškozený JAK1, je závislý na cytokinech, podobně jako je tomu u buněk...cs_CZ
dc.description.abstractChildhood acute leukemias are genetically complex disorders, with recurrent or random aberrations found in most patients. Their proper functional characterization is crucial for understanding the role they play in the process of leukemogenesis. We aimed to identify and characterize the genetic background of two leukemic entities. The transient myeloproliferative disorder (TMD) is a preleukemic condition that occurs in 10% of newborns with Down syndrome. Trisomy 21 together with in-utero gained mutations in the GATA1 gene are essential in TMD and represent an ideal "multi-hit" model to study leukemogenesis. We investigated an alternative pathogenic mechanism enabling TMD development in a confirmed absence of trisomy 21. Novel deletions in the GATA1 and JAK1 genes were described as potential drivers of this TMD. The deletion D65_C228 in GATA1 results in the expression of an aberrant isoform, which is predicted to lose transactivation potential and, more importantly, to partially lose the ability of recognizing physiological DNA binding sites, possibly triggering TMD alone. Our thorough characterization of JAK1 F636del questions its role in TMD development. Analysis of JAK/STAT signaling suggested decrease of kinase activity upon F636 loss. Cells harboring the aberrant JAK1 did not obtain cytokine-...en_US
dc.languageEnglishcs_CZ
dc.language.isoen_US
dc.publisherUniverzita Karlova, 2. lékařská fakultacs_CZ
dc.subjectTMDen_US
dc.subjecttrisomy 21en_US
dc.subjectGATA1en_US
dc.subjectJAK1en_US
dc.subjectETV6-ABL1en_US
dc.subjectfusion genesen_US
dc.subjectTMDcs_CZ
dc.subjecttrisomie 21cs_CZ
dc.subjectGATA1cs_CZ
dc.subjectJAK1cs_CZ
dc.subjectETV6-ABL1cs_CZ
dc.subjectfúzní genycs_CZ
dc.titleIdentification and Characterization of Genetic Aberrations in Acute Childhood Leukemiaen_US
dc.typedizertační prácecs_CZ
dcterms.created2020
dcterms.dateAccepted2020-09-08
dc.description.departmentKlinika dětské hematologie a onkologiecs_CZ
dc.description.departmentDepartment of Paediatric Haematology and Oncologyen_US
dc.description.faculty2. lékařská fakultacs_CZ
dc.description.facultySecond Faculty of Medicineen_US
dc.identifier.repId184876
dc.title.translatedIdentifikace a charakterizace genetických aberací dětských akutních leukémiícs_CZ
dc.contributor.refereeMachová Poláková, Kateřina
dc.contributor.refereeŽivný, Jan
thesis.degree.namePh.D.
thesis.degree.leveldoktorskécs_CZ
thesis.degree.discipline-en_US
thesis.degree.discipline-cs_CZ
thesis.degree.programMolecular and Cell Biology, Genetics and Virologyen_US
thesis.degree.programMolekulární a buněčná biologie, genetika a virologiecs_CZ
uk.thesis.typedizertační prácecs_CZ
uk.taxonomy.organization-cs2. lékařská fakulta::Klinika dětské hematologie a onkologiecs_CZ
uk.taxonomy.organization-enSecond Faculty of Medicine::Department of Paediatric Haematology and Oncologyen_US
uk.faculty-name.cs2. lékařská fakultacs_CZ
uk.faculty-name.enSecond Faculty of Medicineen_US
uk.faculty-abbr.cs2.LFcs_CZ
uk.degree-discipline.cs-cs_CZ
uk.degree-discipline.en-en_US
uk.degree-program.csMolekulární a buněčná biologie, genetika a virologiecs_CZ
uk.degree-program.enMolecular and Cell Biology, Genetics and Virologyen_US
thesis.grade.csProspěl/acs_CZ
thesis.grade.enPassen_US
uk.abstract.csDětské akutní leukémie jsou geneticky komplexní poruchy hematopoézy. U většiny pacientů se vyskytují rekurentní či náhodné aberace, jejichž pečlivá funkční charakterizace je zásadní pro pochopení role, kterou hrají v procesu leukemogeneze. Naším cílem byla identifikace a charakterizace genetického pozadí dvou leukemických entit. Transientní myeloproliferativní porucha (TMD) je preleukémie, která postihuje 10% novorozenců s Downovým syndromem. Trisomie 21 chromozomu a in-utero získané mutace v genu GATA1 jsou kauzální pro vznik TMD a společně představují ideální "více-zásahový" model leukemogeneze. Zaměřili jsme se na zkoumání alternativního mechanismu vzniku TMD bez účasti trisomie 21. U jedinečného případu TMD jsme jako potenciálně spouštěcí aberace popsali nové delece v genech GATA1 a JAK1. Delece D65_C228 v GATA1 způsobuje tvorbu poškozené izoformy, u níž se předpokládá ztráta transaktivační schopnosti a rovněž částečná ztráta vazby ke specifickým vazebným místům v DNA, což může stačit ke spuštění TMD. Námi provedená podrobná charakterizace delece F636 v JAK1 zpochybňuje význam této aberace pro patogenezi TMD. Analýza signalizace JAK/STAT odhalila pokles kinázové aktivity po ztrátě F636. Růst buněk Ba/F3, které vytvářejí poškozený JAK1, je závislý na cytokinech, podobně jako je tomu u buněk...cs_CZ
uk.abstract.enChildhood acute leukemias are genetically complex disorders, with recurrent or random aberrations found in most patients. Their proper functional characterization is crucial for understanding the role they play in the process of leukemogenesis. We aimed to identify and characterize the genetic background of two leukemic entities. The transient myeloproliferative disorder (TMD) is a preleukemic condition that occurs in 10% of newborns with Down syndrome. Trisomy 21 together with in-utero gained mutations in the GATA1 gene are essential in TMD and represent an ideal "multi-hit" model to study leukemogenesis. We investigated an alternative pathogenic mechanism enabling TMD development in a confirmed absence of trisomy 21. Novel deletions in the GATA1 and JAK1 genes were described as potential drivers of this TMD. The deletion D65_C228 in GATA1 results in the expression of an aberrant isoform, which is predicted to lose transactivation potential and, more importantly, to partially lose the ability of recognizing physiological DNA binding sites, possibly triggering TMD alone. Our thorough characterization of JAK1 F636del questions its role in TMD development. Analysis of JAK/STAT signaling suggested decrease of kinase activity upon F636 loss. Cells harboring the aberrant JAK1 did not obtain cytokine-...en_US
uk.file-availabilityP
uk.grantorUniverzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Klinika dětské hematologie a onkologiecs_CZ
thesis.grade.codeP
uk.publication-placePrahacs_CZ
dc.date.embargoEndDate08-09-2021
uk.thesis.defenceStatusO


Files in this item

Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail
Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record


© 2017 Univerzita Karlova, Ústřední knihovna, Ovocný trh 560/5, 116 36 Praha 1; email: admin-repozitar [at] cuni.cz

Za dodržení všech ustanovení autorského zákona jsou zodpovědné jednotlivé složky Univerzity Karlovy. / Each constituent part of Charles University is responsible for adherence to all provisions of the copyright law.

Upozornění / Notice: Získané informace nemohou být použity k výdělečným účelům nebo vydávány za studijní, vědeckou nebo jinou tvůrčí činnost jiné osoby než autora. / Any retrieved information shall not be used for any commercial purposes or claimed as results of studying, scientific or any other creative activities of any person other than the author.

DSpace software copyright © 2002-2015  DuraSpace
Theme by 
@mire NV