Molecular biomarkers related to DNA damage and repair: their role in carcinogenesis, patients' treatment and monitoring

Abstract

Genome instability represents one of the leading forces driving the onset and development of cancer. It arises as a consequence of the combined effect of DNA damage and errors made by the DNA repair system. In many cancers, DNA damage tolerance and DNA repair pathways are disrupted or deregulated, thereby promoting cancer progression. DNA repair also appears to play a substantial role in cancer therapy response. This Dissertation Thesis was performed in response to several unclear and unresolved issues of the role of DNA damage and DNA repair in cancer pathogenesis. The aim of the Thesis was to search for potential novel biomarkers and confirmation of the validity of already existing biomarkers related to DNA damage and DNA repair, which may be associated with cancer susceptibility and patient's clinical outcome. We also explored the biological basis of different biomarkers and their associations. The major outcomes of this Thesis are: 1) The elevated chromosomal aberrations (CAs) in peripheral blood lymphocytes (PBLs) may serve as a biomarker of cancer susceptibility and partially affects patients' clinical outcome. While telomere shortening contributes to the formation of CAs in PBLs only in healthy individuals, less efficient DNA double- strand break repair in PBLs is associated with telomere...

Shrnutí Nestabilita genomu představuje jednu z předních sil, která řídí vznik a rozvoj nádorového onemocnění. Vzniká v důsledku kombinovaného účinku poškození DNA a chyb způsobených opravným systémem DNA. V mnoha nádorech jsou tolerance k poškození DNA a opravné dráhy DNA narušeny nebo deregulovány, což podporuje jejich progresi. Oprava DNA také hraje významnou roli v odpovědi na léčbu nádorových onemocnění. Tato disertační práce vznikla v reakci na několik nejasných a nevyřešených otázek úlohy poškození DNA a opravy DNA v patogenezi nádorových onemocnění. Cílem práce bylo hledání potenciálních nových biomarkerů a potvrzení platnosti již existujících biomarkerů souvisejících s poškozením DNA a opravou DNA, které mohou být spojeny s náchylností ke vzniku nádorových onemocnění a klinickým výsledkem pacienta. Také byl zkoumán biologický základ různých biomarkerů a jejich vzájemné vztahy. Hlavní výstupy této práce jsou: 1) Zvýšené hladiny chromozomálních aberací (CA) v lymfocytech periferní krve (PBL) mohou sloužit jako biomarker náchylnosti ke vzniku nádorových onemocnění a částečně ovlivňují klinický výsledek pacientů. Zatímco zkracování telomer přispívá k tvorbě CA v PBL pouze u zdravých jedinců, méně účinná oprava dvouřetězcových zlomů DNA v PBL je spojena se zkrácením telomer pouze u pacientů s nádorovým...