Studium interakcí nových protinádorových léčiv s lékovými transportéry

Abstract

Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Mgr. Aleš Šorf Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název disertační práce: Studium interakcí nových protinádorových léčiv s lékovými transportéry I přes významné pokroky v posledních letech je úspěšnost protinádorové terapie komplikována rozvojem lékové rezistence. Příčinou mohou být mimo jiné farmakokinetické mechanismy mezi něž patří eflux podávaných cytostatik ATP-vázajícími (ABC) transportéry a biodegradace aktivní látky na neaktivní metabolit zprostředkovaná metabolizujícími enzymy. Tyto proteiny navíc hrají zásadní roli v absorpci, distribuci a exkreci s nimi interagujících léčiv, což může při současném podání dvou a více látek vést ke vzniku farmakokinetických lékových interakcí. Jelikož mají v moderní protinádorové terapii čím dál významnější roli cílená léčiva ze skupiny inhibitorů proteinkináz, bylo cílem této práce objasnit interakce vybraných látek z této skupiny s ABC transportéry, případně metabolizujícími enzymy za pomoci in vitro metod, a dále otestovat relevantní látky ex vivo na mononukleárních buňkách izolovaných přímo z krve pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML). V případě inhibitoru cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6 ribociklibu jsme...

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Candidate: Mgr. Aleš Šorf Supervisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of doctoral thesis: A study of interactions of novel anticancer drugs with drug transporters. Despite the significant progress in recent years, the efficiency of anticancer therapy is still complicated by drug resistance. This phenomenon can be mediated by pharmacokinetic mechanisms such as efflux via ATP-binding cassette (ABC) transporters and biodegradation of parent drug to inactive metabolites via metabolizing enzymes. These proteins also play a key role in absorption, distribution and excretion of drugs. When two or more interacting substances are administered simultaneously, the pharmacokinetic drug-drug interactions may occur. Since the targeted protein kinase inhibitors are becoming more common and important component of modern anticancer therapy, the aim of this study was to elucidate interactions of selected drugs of this novel therapeutic group with ABC transporters and also drug metabolizing enzymes by in vitro approaches. We further examined relevant substances ex vivo using mononuclear cells isolated directly from the blood of patients de novo diagnosed for acute myeloid leukemia (AML). Regarding the...