Toward new analogues of vitamin E: new potential inhibitors of 5-lipoxygenase

Abstract

Biologický potenciál vitamínu E, hlavně podskupiny tokotrienolů (T3), byl podložen mnoha studiemi již dříve, jedná se zejména o jeho aktivní působení v oblasti kardiovaskulárních onemocnění a chronického zánětu. In silico screening prokázal, že tato skupina může být považována za potenciální inhibitory 5-lipoxygenázy - klíčového enzymu v biosyntéze vazoaktivních leukotrienů. Tento screening byl následně potvrzen i in vitro testy. Obvyklé přírodní zdroje T3 však poskytují složité směsi sloučenin, které vyžadují poměrně náročné způsoby purifikace. Proto cílem této práce je navrhnout a optimalizovat účinnou semisyntézu vedoucí k farmakologicky relevantním derivátům T3 založenou na výchozí sloučenině δ-tokotrienolu. Tento izomer je majoritním T3 izolovaným ze semen Bixa orellana - obnovitelného a snadno dostupného rostlinného zdroje. Při této optimalizaci byla využita primárně HPLC analýza. Dalším cílem práce je ověření a vyzkoušení nejúčinnějších reakčních podmínek pro reakce dalších T3 analogů a semisyntéza dalších potenciálních inhibitorů 5-LOX založených na strukturní podobnosti s T3. Během této práce byla zcela optimalizována semisyntéza s využitím δ-tokotrienolu jako výchozí sloučeniny, a zároveň byly syntetizovány 3 nové deriváty T3, které byly zcela charakterizovány. Po několika pokusech s...

Many studies highlighted the biological potential of vitamin E, especially tocotrienols (T3), a vitamin E subfamily, particularly in the field of cardiovascular diseases and chronic inflammation. A pharmacophore based virtual screening of these substances against various antiinflammatory targets showed that this class could be considered as potential inhibitors of 5- lipoxygenase, a key enzyme in the biosynthesis of chemoattractant and vasoactive leukotrienes. Consequently, this screening was confirmed by in vitro assays. However, usual natural sources of T3 provide complex mixtures involving particularly challenging purification processes. Thus, this work aims at designing and optimizing efficient semisynthesis towards pharmacologically relevant T3 derivatives were developed from δ- tocotrienol, the main T3 isolated from Bixa orellana seeds, a renewable and easily available vegetal source from tropical regions, analyzed mainly by HPLC chromatography. Verification of the most effective reaction conditions of semisynthesis and synthesis another potential inhibitors of 5-LOX based on tocotrienols' structure are the following aims of the work. During this study, the semisynthesis based on δ-tocotrienol was completely optimized and 3 new T3 derivatives were synthesized and fully characterized....