Studium vlivu vybraných inhibitorů proteinkináz na lékovou rezistenci zprostředkovanou cytochromy P450
Study on impact of selected protein kinase inhibitors on drug resistance mediated by cytochromes P450
diplomová práce (OBHÁJENO)
Zobrazit/ otevřít
Trvalý odkaz
http://hdl.handle.net/20.500.11956/107262Identifikátory
SIS: 194031
Kolekce
- Kvalifikační práce [6393]
Autor
Vedoucí práce
Oponent práce
Novotná, Eva
Fakulta / součást
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Obor
Farmacie
Katedra / ústav / klinika
Katedra farmakologie a toxikologie
Datum obhajoby
5. 6. 2019
Nakladatel
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci KrálovéJazyk
Čeština
Známka
Výborně
Klíčová slova (česky)
inhibitory proteinkináz, cytochromy P450, léková rezistence, kombinační terapieKlíčová slova (anglicky)
protein kinase inhibitors, cytochromes P450, drug resistance, combination therapyUniverzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Adéla Janoušková Školitel: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Název diplomové práce: Studium vlivu vybraných inhibitorů proteinkináz na lékovou rezistenci zprostředkovanou cytochromy P450 Farmakokinetická léková rezistence často vede k selhání protinádorové léčby. Jedním z mechanizmů je zvýšený eflux léčiv z nádorových buněk, přičemž některé studie naznačují, že dalším mechanizmem by mohlo být zvýšené odbourávání léčiv na neaktivní metabolit. Cílem této práce bylo definovat možnou roli enzymů CYP3A4 a CYP2C8 ve fenoménu farmakokinetické rezistence a prozkoumat možnosti jejího ovlivnění novými cílenými léčivy. V první části jsme využili MTT proliferační metodu spolu s HepG2 buňkami stabilně transdukovanými příslušnými lidskými enzymy a prokázali signifikantní účast CYP3A4 na rezistenci vůči docetaxelu. V navazující části jsme pomocí komerčního kitu zkoumali inhibiční účinky čtyř vybraných inhibitorů tyrozinkináz vůči enzymu CYP3A4 v intaktních buňkách. Kobimetinib a dabrafenib vykazovaly signifikantní inhibiční aktivitu, zatímco osimertinib a brivanib nikoliv. V závěrečné části jsme pomocí MTT testu demonstrovali schopnost prvních dvou zmíněných léčiv modulovat rezistenci k docetaxelu, jež je...
Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Adéla Janoušková Supervisor: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study on impact of selected protein kinase inhibitors on drug resistance mediated by cytochromes P450 Pharmacokinetic drug resistance often leads to failure of an anticancer therapy. One of the mechanisms is increased efflux of drugs from tumour cells, whereas some studies suggest that increased drug conversion to an inactive metabolite might be another contributing mechanism. The aim of this work was to define the possible role of CYP3A4 and CYP2C8 enzymes in the phenomenon of pharmacokinetic resistance and to investigate the possibility of its modulation by new targeted drugs. In the first part, we used the MTT proliferation method together with HepG2 cells stably transduced with particular human enzymes and demonstrated significant involvement of CYP3A4 in docetaxel resistance. In the following part, we examined the inhibitory effects of four selected tyrosine kinase inhibitors on the CYP3A4 activity in intact cells using a commercial kit. Cobimetinib and dabrafenib showed significant inhibitory activity, while osimertinib and brivanib did not. In the final part, we demonstrated the ability of the first two...