Štúdium vplyvu vybraných inhibítorov tyrozínkináz na mnohopočetnú liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými efluxnými transportérmi

Abstract

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakológie a toxikológie Študentka: Martina Sýkorová Školiteľ: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Názov diplomovej práce: Štúdium vplyvu vybraných inhibítorov tyrozínkináz na mnohopočetnú liekovú rezistenciu sprostredkovanú ABC liekovými efluxnými transportérmi Tyrozínkinázy sú enzýmy dôležité pri bunkovej proliferácii, karcinogenéze, apoptóze a diferenciácii buniek. Deregulácia týchto enzýmov môže mať za následok premenu normálnej bunky na nádorovú. Blokovanie ich funkcie inhibítormi tyrozínkináz (TKi) sa považuje za sľubnú liečbu rôznych typov nádorov. ABC transportéry tvoria rodinu transmembránových proteínov schopných transportovať širokú škálu substrátov cez biologické membrány pomocou na ATP závislých liekových efluxných púmp. Ovplyvňujú farmakokinetiku liekov, na druhej strane ale zapríčiňujú zlyhanie terapie kvôli ich nadmernej expresii v nádorových bunkách. V našom predchádzajúcom výskume sme hodnotili inhibičné schopnosti dvoch vybraných TKi (alektinib, brivanib) v bunkových líniách MDCKII (parentných a transdukovaných ľudskými ABCB1, ABCC1 a ABCG2 transportérmi). Alektinib výrazne inhiboval transportéry ABCB1 a ABCG2, ale nie ABCC1. Brivanib preukázal inhibíciu všetkých troch študovaných transportérov. Na základe týchto výsledkov...

Charles University Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxicology Student: Martina Sýkorová Supervisor: RNDr. Jakub Hofman, Ph.D. Title of diploma thesis: Study on impact of selected tyrosine kinase inhibitors on multidrug resistance mediated by ABC drug efflux transporters Tyrosine kinases are an important class of enzymes controlling cell proliferation, carcinogenesis, apoptosis and cell differentiation. Deregulation of these enzymes can transform normal cell into a cancerous one. Blocking their function by tyrosine kinase inhibitors (TKi) is considered a promising treatment for various types of cancer. ATP-binding cassette (ABC) transporters form a family of transmembrane proteins that can transport a wide variety of substrates across biological membranes via ATP-dependent drug efflux pumps. They modulate drug pharmacokinetics, but on the other hand, lead to therapy failure due to overexpression in cancer cells. In our previous study, we evaluated inhibition properties of two selected TKi (alectinib, brivanib) in MDCKII cell lines (parent one and those transduced with human ABCB1, ABCC1 and ABCG2). Alectinib significantly inhibited ABCB1, ABCG2 but not ABCC1 transporter. Brivanib showed triple inhibition of all studied transporters. In the present work, we...