Molekulární mechanizmy patogeneze mikroba Francisella tularensis

Abstract

Francisella tularensis je vysoce infekční intracelulární patogen a původce onemocnění nazývaného tularémie. Předpokládá se, že důležitým aspektem virulence je schopnost rozvrátit imunitní odpověď hostitele utlumením nebo narušením funkcí buněk vrozené imunity. Počáteční stádium infekce je charakterizováno masivní bakteriální replikací bez stimulace signifikantní prozánětlivé odpovědi, která hraje klíčovou roli v rozvoji efektivní hostitelské obrany namířené proti patogenu. Cílem předložené disertační práce bylo popsat průběh buněčné signalizace zprostředkované tzv. pattern recognition receptors (PRR) během časné fáze infekce primárních kostně-dřeňových makrofágů bakterií Francisella tularensis subsp. holarctica LVS (F. tularensis LVS). Získaná data prokázala schopnost F. tularensis LVS aktivovat, ale také současně blokovat signalizační dráhy řízené tzv. Toll-like receptors, RIG-I-like receptors a tzv. cytosolic DNA sensors. F. tularensis LVS ovlivňuje tyto kaskády inhibicí K63-polyubikvitinačních procesů a tvorby signalizačních komplexů obsahujících TRAF6 a TRAF3. Závislost supresivního efektu F. tularensis LVS na sekrečním systému typu 6 a/nebo na viabilitě bakterie v cytoplazmě hostitelské buňky byla prokázaná pomocí mutantních kmenů ΔiglC/LVS a ΔdsbA/LVS s narušenou schopností fagozomálního...

Title of Ph.D. thesis: Molecular mechanisms of Francisella tularensis pathogenesis Key words: Francisella tularensis, pattern recognition receptors, inhibition, TRAF6 and TRAF3 complexes Annotation Francisella tularensis is a highly infectious intracellular pathogen and the causative agent of the disease called tularemia. An important aspect of Francisella tularensis virulence represents the capacity to subvert the host immune response by inhibiting or disrupting of the innate immune cell functions. The initial stage of infection is characterized by the massive bacterial replication without apparent inflammatory response, which is crucial for the development of effective host defense against invading pathogen. The aim of this Ph.D. thesis was to describe the early pattern recognition receptors (PRR) signaling response to Francisella tularensis subsp. holarctica LVS (F. tularensis LVS) in primary bone marrow- derived macrophages. The obtained data show the capacity of F. tularensis LVS to simultaneously activate and suppress Toll-like receptors, RIG-I-like receptors, and cytosolic DNA sensors signaling pathways. F. tularensis LVS modulates these PRR pathways by the suppression of K63-linked polyubiquitination events and by the inhibition of the assembly of TRAF6 and TRAF3 signaling complexes. The use of the...